Entrektinib – tumor-agnostická léčba penetrující do centrálního nervového systému s prokázanou účinností i u pediatrické populace

Entrektinib (Rozlytrek/Roche) je multikinázový inhibitor:

• tropomyozinových tyrozinkinázových receptorů TRK A/B/C (kódovaných geny neurotrofního tyrozinkinázového receptoru NTRK 1, 2, resp. 3),
• protoonkogenu tyrozinkinázového receptoru ROS (ROS1) a
• anaplastické lymfomové kinázy (ALK) [1].

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neregulovanou buněčnou proliferací. Entrektinib inhibuje in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů, včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů, s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK [1].

Entrektinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých i pediatrických pacientů od 12 let se solidními nádory s fúzí genu NTRK s lokálně pokročilým, neresekovatelným anebo metastazujícím onemocněním, kteří nebyli dosud léčeni inhibitorem NTRK a pro něž neexistuje jiná vhodná možnost léčby. Před zahájením léčby entrektinibem v dané indikaci musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK. [1]

Dále je entrektinib v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1. Před zahájením léčby entrektinibem v dané indikaci musí být prokázána pozitivita na ROS1 [1].

Účinnost u solidních nádorů s fúzí genu NTRK, včetně intrakraniální odpovědi

U dospělých pacientů byla účinnost entrektinibu hodnocena ve společné podskupině 74 nemocných s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2. Většina z nich (97,3 %) měla metastazující onemocnění – nejčastěji do plic, mízních uzlin a mozku. Nejčastějšími typy nádorů byly sarkom (21,6 %), karcinom plic (17,6 %), karcinom slinných žláz (17,6 %), karcinom štítné žlázy (9,5 %), kolorektální karcinom (9,5 %) a karcinom prsu (8,1 %). Fúze genu NTRK byla prokázána pomocí sekvenování nové generace (NGS) u většiny pacientů (97,3 %) a pomocí jiných vyšetření na bázi nukleové kyseliny u 2,7 % pacientů.

Pacienti užívali entrektinib 600 mg p. o. 1× denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Celkový medián trvání sledování od podání první dávky byl 14,2 měsíce.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DOR) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí (BICR) podle kritérií RECIST 1.1. Objektivní odpovědi (OR) dosáhlo 63,5 % pacientů, u 6,8 % šlo o kompletní odpověď a u 56,8 % o částečnou odpověď. Medián DOR činil 12,9 měsíce [1,2].

Z 30 pacientů s širokou molekulární charakteristikou nádoru dosáhlo OR 56,7 %, přičemž z 24 pacientů, kteří měli i jiné genomové změny kromě fúze genu NTRK, dosáhlo OR 50 % a z 6 pacientů bez jiných genomových změn 83,3 % [1,2].

V aktualizované souhrnné analýze [3] přednesené v průběhu konference Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO’20) byly zveřejněny výsledky entrektinibu u pacientů z výše uvedených studií podle primární přítomnosti metastáz v CNS. U pacientů bez metastáz v CNS při vstupu do studie činila dosažená BICR ORR 65,5 % a medián BICR DOR u respondentů na léčbu dosáhl 12,9 měsíce (95% CI 9,3 měsíce – nelze hodnotit). U pacientů s primárně přítomnými metastázami v CNS (n = 19 podle nezávislého centrálního hodnocení) činila dosažená BICR ORR 57,9 % a medián BICR DOR u respondentů na léčbu 6 měsíců (95% CI 4,2 měsíce – nelze hodnotit) [3].

Průkaz účinnosti u pediatrických pacientů

Účinnost entrektinibu u pediatrických pacientů starších 12 let byla stanovena z extrapolace dat ze tří výše uvedených studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a z údajů od pediatrických pacientů zařazených do studie STARTRK-NG fáze I/II. Výsledky aktualizované analýzy byly prezentovány v průběhu kongresu ASCO’20 [4].

Do analýzy bylo zahrnuto 35 léčených pacientů ve věku od 4,9 měsíce do 20 let (medián 7 let věku), u nichž BICR posuzovala dosažení kompletní odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR), stabilního onemocnění (SD) nebo progrese onemocnění (PD) podle kritérií Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) pro nádory CNS, kritérií RECIST 1.1 pro solidní nádory nebo podle Curieho skóre pro neuroblastomy.

Rozdělení pacientů podle typů nádoru a přítomnosti fúze genu NTRK bylo:

• neuroblastom: 15 pacientů bez fúzí;
• primární nádor CNS: 11 pacientů s fúzemi;
• extrakraniální solidní nádor: 9 pacientů s fúzemi i bez nich.

Míra objektivních léčebných odpovědí BICR ORR (definovaná jako celkový počet CR a PR) při léčbě entrektinibem u pacientů s fúzí genu NTRK dosáhla 76 % (13 ze 17 pacientů), z toho v případě primárních nádorů CNS 70 % (7/10) a v případě extrakraniálních solidních nádorů 86 % (6/7). Medián BICR DOR zatím nebyl dosažen (95% CI 14,3 měsíce – nelze hodnotit), ke dni analýzy bylo 16 pacientů s nádory s fúzí genu NTRK naživu a 9 z nich stále na léčbě [4].

Účinnost u ROS1-pozitivního NSCLC

Účinnost entrektinibu 600 mg p. o. 1× denně byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) zařazených do jedné ze tří již uváděných studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Podmínkou zařazení byl histologický průkaz rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, sledování ≥ 6 měsíců a absence předchozí léčby inhibitorem ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS [1,5].

Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií RECIST 1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu přežití bez progrese onemocnění (PFS), celkové přežití (OS) a u pacientů s výchozími metastázami v CNS také intrakraniální IC-ORR a IC-DOR (rovněž stanovené pomocí BICR podle kritérií RECIST 1.1).

Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC, většina z nich (98,1 %) měla metastazující onemocnění – nejčastěji do mízních uzlin (69,6 %), plic (50,3 %) a mozku (32,9 %), lokálně pokročilé onemocnění mělo pak 1,9 % pacientů. Z celkového počtu zařazených pacientů 37,3 % neabsolvovalo žádnou předchozí linii systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí fluorescenční in situ hybridizace u 9 % pacientů a pomocí „real-time“ PCR u 8 % pacientů. Celkový medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce [1,5].

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností léčby entrektinibem s minimálně 12měsíčním sledováním (n = 94) měli BICR ORR 73,4 %, medián BICR DOR činil 16,5 měsíce (95% CI 14,6–28,6 měsíce) a medián PFS 16,8 měsíce (95% CI: 12–21,4 měsíce) [1,5].

Intrakraniální odpověď

Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST 1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů (3× CR a 16× PR) při dosažení míry ORR 79,2 %. Podíl pacientů s DOR ≥ 6 měsíců činil 76 %, s DOR ≥ 9 měsíců 62 % a s DOR ≥ 12 měsíců 55 %. Devět z těchto 24 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby entrektinibem [1].

Průchod hematoencefalickou bariérou jako jedinečný parametr v celé lékové skupině

Mezi vážné limity léčby metastáz v CNS exprimujících ROS1 či fúzi genu NTRK patří skutečnost, že užívané tyrozinkinázové inhibitory (crizotinib, larotrektinib) jsou silnými substráty P-glykoproteinu (P-gp), klíčového efluxního transportéru hematoencefalické bariéry. U metastáz v CNS tedy nelze dosáhnout dostatečné míry expozice.

Entrektinib, který patří do téže skupiny léků, je jen slabým substrátem P-gp, proto je schopen přestupovat do mozku a dosáhnout zde dostatečných terapeutických koncentrací [6].

Dosavadní studie hodnotící penetraci CNS entrektinibem neměly jednoznačné výsledky, zejména z důvodů diskrepancí v experimentech týkajících se interakce P-gp s distribucí účinné látky v mozku. Recentní studie [6] použila nový model tzv. apikálního efluxního poměru (AP-ER) ke stanovení míry interakce P-gp s entrektinibem, crizotinibem i larotrektinibem in vitro na buňkách nadměrně exprimujících P-gp. Na rozdíl od klasického efluxního poměru založeného na oboustranném prostupu porovnává tato metoda jednosměrný průnik přes membránu s funkčním a vyřazeným P-gp, čímž se víc blíží fyziologickým podmínkám. Penetrace každé z uvedených účinných látek do CNS byla zjišťována na zvířecích modelech, studovány byly vzorky plazmy, mozkové tkáně a mozkomíšního moku potkanů po předchozím i.v. podání léku. Volná koncentrace v mozku byla určena pomocí testů vazebné kinetiky lipidových buněčných membrán a experimenty ex vivo. Protinádorová aktivita entrektinibu byla hodnocena v klinicky relevantních podmínkách intrakraniálního nádoru na myším modelu [6].

Entrektinib vykazoval nižší AP-ER než crizotinib a larotrektinib (graf 1). I když po 6 hod nebylo v mozku zvířecích modelů dosaženo stabilní expozice, entrektinib vykazoval v ustáleném stavu příznivější poměr koncentrace v mozkomíšním moku k volné plazmatické koncentraci než crizotinib a larotrektinib [6].

Použití ukazatele AP-ER bylo validováno experimentem in vivo – léčba entrektinibem vedla k silné inhibici aktivity nádoru a k jednoznačnému přínosu ve prospěch přežití v klinicky relevantních podmínkách intrakraniálního nádoru na myším modelu. Entrektinib jako slabý substrát P-gp může dostatečně působit na metastázy v CNS. To je plně v souladu s jeho předchozí pozorovanou preklinickou a klinickou účinností [6].

Shrnutí bezpečnostního profilu

Jako nejčastější nežádoucí účinky (≥ 20 %) léčby entrektinibem jsou udávány únava, zácpa, porucha chuti, otok, závrať, průjem, nauzea, porucha čití, dušnost, anemie, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení kreatininu v krvi, bolest, kognitivní poruchy, zvracení, kašel a horečka. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly ve studiích plicní infekce (5,2 %), dušnost (4,6 %), kognitivní porucha (3,8 %) a pleurální výpotek (2,4 %). K trvalému ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku došlo u 4,4 % pacientů [1].

Doporučená dávka entrektinibu pro dospělé pacienty je 600 mg 1× denně, pro pediatrické pacienty od 12 let 300 mg/m² 1× denně [1].

Léčba entrektinibem by měla probíhat do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby. Entrektinib podléhá dalšímu sledování za účelem rychlého získání případných nových informací o bezpečnosti [1].