Lymfangioleiomyomatóza

Overview

Východiska: Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je vzácné systémové onemocnění, které se vyskytuje sporadicky (S/LAM) nebo je součástí tuberózní sklerózy (TS/LAM). Onemocnění je charakterizováno proliferací abnormálních buněk hladkého svalstva. LAM se klinicky manifestuje zhoršující se námahovou dušností a pneumotoraxy. Bývá zvětšení uzlin v abdominální a pánevní oblasti vedoucí k lymfatické obstrukci. LAM je asociována s angiomyolipomy v ledvinách. Diagnóza je stanovena histologicky a/nebo kombinací anamnézy a typického nálezu při vyšetření plic výpočetní tomografií s vysokým rozlišením. V histopatologickém nálezu je diagnóza podporována nálezem charakteristických LAM buněk. Je to onemocnění progredující, s možností kauzální léčby inhibitory mTOR. Materiál a metody: Na našem pracovišti bylo v letech 2002–2018 sledováno celkem deset pacientek s LAM (osm S/LAM, dvě TS/LAM) a plicním postižením. Popisujeme jednotlivé klinické charakteristiky a naše zkušenosti s léčbou.

Výsledky: LAM je prezentována na deseti případech s různým stupněm pokročilosti. Stanovení prognózy u konkrétního nemocného s plicní formou LAM je těžké. Nejlepším ukazatelem vývoje onemocnění je sledování hodnot plicních funkčních parametrů (usilovná vitální kapacita, usilovně vydechnutý objem za první sekundu, difuzní kapacita plic) v čase. V současné době jsou léčeni čtyři naši pacienti mTOR inhibitory, u všech vedla terapie ke stabilizaci plicních funkčních parametrů. Medián sledování byl 48 měsíců (12–132). Nebyl dosažen medián přežití, zemřeli jen tři pacienti.

Závěr: Společná mezioborová spolupráce pneumologa, chirurga, onkologa a genetika je základem naší péče o pacientky s LAM. Terapie inhibitory mTOR vedla ke stabilizaci LAM u našich nemocných. Nežádoucí účinky léčby byly dobře zvládnutelné.

Klíčová slova:

lymfangioleiomyomatóza – rapamycin – sirolimus

Úvod

Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je vzácné onemocnění, které bylo poprvé popsáno v lékařské literatuře v roce 1918 Lauterbacherem [1]. Druhé pozorování publikoval von Stössel v roce 1937 [2]. Názvosloví nemoci se postupně vyvíjelo ze slova lymfangiomyom k lymfangiomyomatóze a následně lymfangioleiomyomatóze. Jako samostatná nosologická jednotka byla LAM vymezena až v roce 1958 [3]. Přestože je LAM vzácné onemocnění, bylo v naší a slovenské literatuře zaznamenáno hned několik případů nemoci. Jako první u nás LAM diagnostikoval Dvořáček v roce 1974. Tento první případ nemoci byl zmíněn v práci Miřejovského et al [4] a v práci Halíkové et al [5]. Dvořáček svůj případ časopisecky nepublikoval.

Známe dvě formy LAM – sporadická forma a forma v rámci tuberózní sklerózy (TS) [6]. Příčina nemoci je pravděpodobně genetická. Patologické nálezy u LAM jsou identické s těmi, které vidíme u TS, autozomálně dominantně dědičného onemocnění, u nějž jsou mutované tumor supresorové geny TSC1 a TSC2 na 9. a 16. chromozomu (9q34, 16p13) [7,8]. Sporadická LAM je zapříčiněna mutací TSC2 genu [9–11]. Komplex tuberózní sklerózy (tuberous sclerosis complex – TSC) je zapříčiněn mutací TSC1 nebo TSC2 [9,11]. Vzhledem k predilekčnímu postižení žen v reprodukčním věku a přítomnosti hormonálních receptorů v LAM tkáni byla za možnou příčinu nemoci považována nerovnováha mezi hladinou estrogenů a gestagenů v cirkulaci nebo ve tkáních a mezi počtem tkáňových receptorů pro tyto hormony [12,13]. Úloha hormonální regulace v patogenezi nemoci není stále jasná. Progresi nemoci je možné vidět během těhotenství, menstruace a užívání estrogenů [14,15].

Ve světové literatuře je možné nalézt více než 1 500 prací pojednávajících o LAM. Jejich počet stále narůstá v souladu s poznáním nemoci a její přesnější diagnostikou. LAM dominantně postihuje ženy ve fertilním věku [7,16,17], i když byly popsány případy žen po menopauze [18], u dětí a také u mužů [19]. LAM se může vyskytovat ve formě sporadické nebo ve spojení s TS. Některé případy LAM, které začaly již v reprodukčním věku ženy, mohou být při pomalé progresi diagnostikovány až postmenopauzálně. Dosud nebyl popsán familiární výskyt sporadické LAM a vyšší výskyt u některého z etnik [19]. Z velké části jsou pacienty nekuřáci nebo bývalí kuřáci [20]. Přesná data o výskytu nemoci v populaci nejsou známa. Sporadická LAM se vyskytuje u 3,3–7,7 žen na 1 milion obyvatel [21]. Odhadovaný medián přežití bez plicní transplantace je 29 let od začátku symptomů, 10leté přežití je 86 % [22]. LAM prevalence u TSC je většinou u žen. Mezi 67 japonskými ženami s TSC bylo 54 % s LAM. Frekvence u mužů je 1/28. LAM frekvence narůstá po 20. roku věku [23]. V jiné studii se LAM u TS vyskytovala až u 80 % žen [7,24]. Epidemiologická data v ČR chybí.

Materiál a metody

Provedli jsme retrospektivní analýzu pacientů sledovaných a léčených na našem pracovišti pro lymfangioleiomyomatózu v letech 2002–2018. V roce 2015 jsme vytvořili jako reakci na nová doporučení léčby LAM inhibitory mTOR (target of rapamycin), pracovní skupinu sestávající ze společné mezioborové spolupráce pneumologa, dětského onkologa, genetika a chirurga. Tato spolupráce má za cíl zlepšit diagnostiku a péči o pacienty a zajistit lepší dostupnost léčby inhibitory mTOR. Cílem práce bylo provést charakteristiku souboru našich pacientů s LAM, analyzovat přirozený vývoj onemocnění, příčiny úmrtí, léčebné postupy a jejich efekt a porovnat naše údaje s údaji publikovanými v české a světové lékařské literatuře.

Diagnóza LAM byla stanovena standardními postupy (klinický nález, sérologický biomarker vaskulární endoteliální růstový faktor D (vascular endothelial growth factor – VEGF-D), funkční vyšetření plic, zobrazovací metody, bronchoskopie s bronchoalveolární laváží k vyloučení jiných intersticiálních plicních procesů, histologický průkaz). Pro stanovení diagnózy jsme vyžadovali korelaci histologického nálezu, klinického nálezu, zobrazovacích a laboratorních vyšetření [6]. V případě absence histopatologického nálezu byla diagnóza stanovena na základě shody kliniky s výsledky zobrazovacích a laboratorních vyšetření (VEGF-D), vyšetření broncho-alveolární tekutiny, observací a vyloučením jiných intersticiálních plicních onemocnění.

Výsledky

V letech 2002–2018 bylo na našem pracovišti sledováno deset pacientů (žen) s diagnózou LAM a plicním postižením, dvě S/LAM a osm TS/LAM. Dvě pacientky byly kuřačky, jeden pacient byl bývalý kuřák. Medián věku při stanovení diagnózy byl 44,5 roku, průměrný věk 41 let. Hodnocením klinických nálezů našich pacientů jsme zjistili, že v době stanovení diagnózy byla u čtyř (40 %) přítomna dušnost, u šesti (60 %) pneumotorax, u jednoho (10 %) chylotorax, u pěti (50 %) angiomyolipom a u čtyř (40 %) lymfangioleiomyom. Histologický průkaz LAM byl potvrzen u čtyř nemocných. U zbylých nemocných byla diagnóza stanovena na základě korelace klinického nálezu, zobrazovacích metod, laboratorních vyšetření s odběrem VEGF-D a vyloučením jiných intersticiálních plicních procesů.

Plicní funkční vyšetření neprokázalo při zjištění diagnózy ventilační poruchu u šesti pacientů (60 %). Obstrukční ventilační porucha byla u čtyř (40 %) nemocných. Bez poruchy difuze byli tři (30 %) pacienti, ostatní měli poruchu difuze od mírné po těžkou. Vyšetřením krevních plynů (arterializovaná krev z ušního lalůčku) v klidu v době diagnózy jsme u šesti (60 %) neprokázali respirační nedostatečnost.

Bronchoskopie s bronchoalveolárním výplachem byla provedena u všech pacientů k vyloučení jiných intersticiálních plicních procesů s cystickou plicní přestavbou. Vyšetření výpočetní tomografií s vysokou rozlišovací schopností (high-resolution computed tomography – HRCT) hrudníku, ultrazvuk nebo CT břicha bylo provedeno u všech nemocných. Charakteristické nálezy na HRCT hrudníku u našich pacientek ukazují obr. 1, 2. K vyloučení TS pacienti podstoupili neurologické, kožní a oční vyšetření a při podezření na TS bylo provedeno i vyšetření genetické.

Kromě plicní rehabilitace, bronchodilatační léčby u nemocných s bronchiální obstrukcí, chemické a chirurgické pleurodézy (ošetření viscerální a parietální pleury za účelem srůstu obou listů a zamezení recidivě pneumotoraxu a pleurálních výpotků) terapie sestávala z hormonální léčby a z léčby inhibitory mTOR. Progesteron byl podáván u dvou pacientek, antiestrogen (tamoxifen) u jedné pacientky, radiační kastrace (ooforektomie) u jedné pacientky. Hormonální léčba nevedla ani u jedné z nich ke stabilizaci plicních nálezů a ke stabilizaci plicních funkčních parametrů v čase. U jedné pacientky ale měla antiestrogenová terapie vliv na redukci velikosti lymfangioleiomyomů v břiše. Čtyři pacienti jsou v současnosti léčeni inhibitory mTOR, snášenlivost je dobrá. Jen u jedné pacientky musela být léčba krátce přerušena z důvodu mírných kožních změn (purpura) a nevysvětlitelných pocitů chladu. U nemocných s mTOR inhibitory je pravidelně kontrolována hladina sirolimu, aby se pohybovala mezi doporučovanými hodnotami 4–10 ng/ml. U všech čtyř pacientek vedly inhibitory mTOR ke stabilizaci plicních funkčních parametrů v čase nebo mírnému zlepšení. Hodnoceny byly intervaly 6, 12, 18 měsíců a porovnávaly se parametry usilovné vitální kapacity (forced vital capacity – FVC), usilovně vydechnutého objemu za první sekundu (forced expiratory volume in one second – FEV1) a difuzní kapacity plic (diffusing capacity of carbon monoxide – DLco) v čase oproti předešlé kontrole.

Za dobu sledování tři pacienti zemřeli. Příčinou smrti bylo respirační selhání u nemocné s pokročilým plicním postižením na domácí dlouhodobé kyslíkové léčbě a v přípravě na plicní transplantaci; další příčinou bylo multiorgánové selhání u pacientky po plicní transplantaci s rejekcí transplantátu; v posledním případě se jednalo o kardiální selhání u nemocné s diagnózou LAM v menopauze, se třemi dětmi a pokročilým plicním postižením s těžkou plicní hypertenzí. Medián sledování (follow-up) byl 48 (12–132) měsíců. Nebylo dosaženo mediánu přežití, zemřeli jen tři pacienti. Shrnutí klinických charakteristik viz tab. 1, 2.

Diskuze

Lymfangioleimyomatóza je méně běžné multisystémové onemocnění vyskytující se samostatně nebo s TS. LAM je nově klasifikována jako nádor s nízkým stupněm metastazování (nízkým stupněm malignity) a je řazena do kategorie perivaskulárních epiteloidních buněčných tumorů [7]. Původ nemoci je genetický a LAM buňky obsahují abnormality (mutace a epigenetické modifikace) v TSC1 a TSC2 genech kódujících tuberin a hamartin, dva proteiny kontrolující signální dráhu kinázy mTOR. Nemoc je charakterizována: 1) proliferací abnormálních buněk hladké svaloviny v plicním intersticiu a podél axiálních lymfatických cest hrudníku a břicha a kolem mediastinálních, abdominálních a dolních krčních uzlin; 2) tenkostěnnými plicními cystami; 3) vyšší incidencí angiomyolipomů (abdominálních) [6,25]. Proliferující LAM buňky mající charakteristiky buněk hladké svaloviny a melanocytů pronikají do tkání plic, formují se do svazků a prorůstají do stěn dýchacích cest, krevních a lymfatických cév, čímž vedou k jejich poškození a obstrukci. Proto při vyšetření plicních funkčních parametrů nejčastěji zjišťujeme obstrukční ventilační poruchu se známkami plicní hyperinflace, současně bývá snížená difuzní kapacita plic. Obstrukce plicních krevních cév může vést k plicní hemoragii, hemoptýze a hemosideróze. Obstrukce lymfatických cest vede k chylotoraxům a chylózním ascitům [7].

Průměrný věk stanovení diagnózy je 35 let [26]. V naší skupině byl průměrný věk 41 let. Dvěma nejčastějšími klinickými manifestacemi jsou dušnost a pneumotorax [7]. Klinické příznaky se různí dle studií, zahrnují dušnost (73 % u S/LAM, 71 % u TS/LAM), spontánní pneumotorax (57 % u S/LAM, 47 % u TS/LAM), hemoptýzu (10 % u S/LAM, 3 % u TS/LAM), abdominální angiomyolipomy (41 % u S/LAM, 96 % u TS/LAM), lymfangioleiomyom (38 % u S/LAM, 13 % u TS/LAM), chylotorax (20 % u S/LAM, 14 % u TS/LAM), méně často chylózní ascites, chylurie, chyloptysis a abdominální krvácení způsobené renálními angiolipomy [7,8]. Uvedené údaje korespondují s našimi výsledky. LAM vede obvykle k progresivní destrukci plicní tkáně a respiračnímu selhání. Doba od začátku symptomů ke stanovení diagnózy je podle zahraniční literatury 3–4 roky [20]. U některých našich pacientek to bylo i déle. LAM se může projevovat i jako mimoplicní postižení, což jsme pozorovali i v našem souboru. Matsui et al popisují ve své práci 22 nemocných s postižením lymfatických uzlin mediastina a retroperitonea. U většiny těchto pacientů diagnóza extrapulmonální LAM předcházela plicní projevy obvykle o 1–2 roky [27]. Častým nálezem u 20–54 % pacientů s LAM je benigní angiomyolipom. Jde většinou o malý, bilaterální, často bezpříznakový útvar složený z tuku, hladké svaloviny a krevních cév [28].

Diagnostická kritéria jsou následující (spolehlivá diagnóza LAM): charakteristický nález cyst na HRCT hrudníku + jeden z následujících klinických příznaků: TSC, renální angiomyolipomy, cystický lymfangioleiomyom, chylózní pleurální výpotek nebo chylózní tekutina v břišní dutině. V případě, že není diagnóza jistá a některé z následujících příznaků nejsou přítomny, pak je indikována plicní biopsie [25]. V našem souboru pacientů byla histologická verifikace provedena u čtyř nemocných. Vyšetření sérové hladiny VEGF-D je vhodné v případě kontraindikace invazivního odběru vzorku. VEGF-D je lymfangiogenní růstový faktor (přispívá k lymfangiogenezi, invazi a metastazování); je zvýšen v séru pacientů s LAM [7,29] a pomáhá při stanovení diagnózy u pacientů s LAM bez mimoplicního postižení nebo TSC a k vyloučení jiných cystických plicních postižení [7,25]. Hladiny VEGF-D v séru nad 800 pg/ml jsou diagnostické pro LAM [7,25,30]. Vyšetření VEGF-D jsme využívali i my pro diagnostiku LAM v případě, že nebyla provedena histologická verifikace. Sérové koncentrace VEGF-D mají i prognostický význam, hladiny klesají u nemocných léčených inhibitory mTOR oproti placebu [25].

Na HRCT hrudníku je nález homogenně difuzně rozložených tenkostěnných cyst různých velikosti (od mm po cm) (obr. 1, 2). Na diagnózu LAM je nutno pomýšlet v diferenciální diagnostice plicních intersticiálních procesů, zvláště pokud jsou spjaty s recidivujícími pneumotoraxy, chylotoraxem a obstrukční ventilační poruchou u mladých žen. U pacientů s početnými cystami na CT skenech hrudníku by mohlo v diagnostické rozvaze pomoci i provedení abdominálního CT vyšetření k ověření extrapulmonální LAM. U pacientů s lymfatickým postižením vidíme pleurální tekutinu charakteru chylotoraxu a plicní infiltráty způsobené kumulací chylu v intersticiu. Další nálezy zahrnují již zmiňované angiomyolipomy, lymfadenopatie, lymfangioleiomyomy a ascites [7]. Diferenciálně diagnosticky je potřeba odlišit S/LAM od TS/LAM (nejeví sexuální predilekci, je charakterizována mnohočetnými hamartomy, epilepsií, mentální retardací a kožními změnami typu adenoma sebaceum).

Nejvíce specifickou metodou průkazu LAM je plicní biopsie demonstrující přítomnost LAM buněk, buď pro jejich typický histologický obraz, nebo pro jejich reakci s HMB-45 protilátkami (myší monoklonální protilátka reagující s extraktem z humánního maligního melanomu) způsobenou nekompletní formou melanogeneze v LAM buňkách. LAM buňky exprimují kromě markerů buněk melanozomů, estrogenových a progesteronových receptorů [7,31], chemokinových receptorů [32], CD44v6 (glykoproteinu spojeného s metastazováním) [33] a matrix metaloproteináz rovněž receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF-D3) [7,29].

Současná terapie vychází z několika doporučení [25,34]. Obecně je doporučováno ženám udržovat normální tělesnou hmotnost (negativní vliv estrogenů tvořených v tukové tkáni) a nekouřit. Ve světě existuje sdružení na podporu žen (samy sobě si říkají „LAMies“), které poskytují informace o nemoci a doporučení pro život a podporu dalšího výzkumu (www.thelamfoundation.org). U nás zatím takové pacientské sdružení není. Vhodné je zvýšení rehabilitačního potenciálu, proto i většina našich pacientek podstupuje dechovou plicní rehabilitaci. Symptomaticky všem nemocným s bronchiální obstrukcí podáváme bronchodilatační léčbu, protože obstrukce může být částečně reverzibilní a může pomáhat ke zlepšení subjektivního vnímání dušnosti [6].

Gravidita představuje pro pacientku s LAM a jejího lékaře velké dilema. Je prokázáno, že estrogeny v průběhu těhotenství zhoršují průběh onemocnění. To byl i případ naší pacientky (případ č. 9). Nemocná ale byla pečlivě informována o rizicích, aby se mohla svobodně rozhodnout, zda je ochotna podstoupit riziko zhoršení nemoci. Hormonální faktory pravděpodobně hrají úlohu v patogenezi nemoci, a to proto, že onemocní prakticky výlučně jen ženy [25], stabilizace nemoci bývá vidět v postmenopauzálním období [35], zhoršení LAM je spojené s menstruačním cyklem [36], těhotenstvím [37,38], hormonální forma antikoncepce obsahující estrogeny zhoršuje průběh onemocnění [39]. I přes tyto skutečnosti (viz výše) užívání progesteronu u žen s LAM neposkytlo jasný důkaz o jeho účinnosti. Obdobně nejsou v léčbě LAM doporučovány antiestrogenová léčba ve formě tamoxifenu, ooforektomie nebo podávání agonistů gonadotropinů uvolňujících hormony [40–42]. My jsme podali hormonální léčbu dvěma pacientkám, ani u jedné nebylo dosaženo efektu na průběh nemoci a plicní funkce (případ 1 a 8). Třetí podstoupila v roce 2002 radiační kastraci, opět bez pozitivního efektu na plicní funkce. Nemocné byla posléze provedena plicní transplantace (případ č. 10).

V roce 2015 byla americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (U.S. Food and Drug Administration – FDA) schválena kauzální léčba inhibitory mTOR (tato terapie ale není v ČR pro indikaci LAM dosud schválena a musí se žádat pojišťovnu o úhradu). Patologická proliferace LAM buněk je totiž zapříčiněna dysregulací mTOR dráhy, která přes hamartin a tuberin, proteiny kódované TSC1 a TSC2 geny, reguluje intracelulární serin/threonin kinázu mTOR signalizační cesty. Ta pak ve výsledku kontroluje velikost, proliferaci, dělení a přežití buněk. mTOR obsahuje dva komplexy (mTORC1, mTORC2). mTORC1 je citlivý na mTOR inhibitory (sirolimus, everolimus) (schéma 1). Sirolimus stabilizuje nebo zlepšuje plicní funkce (FEV1 a FVC), kvalitu života, redukuje velikost angiomyolipomů, lymfangioleiomyomů a množství chylózní tekutiny [25,43]. Sirolimus je na základě uvedených studií indikován pro LAM pacienty s FEV1 menší než 70 % [25,43]. Indikací u našich nemocných byla rovněž obstrukční ventilační porucha s FEV1 menší než 70 % a progrese plicních funkčních parametrů v čase nebo progrese velikosti angiomyolipomů. Doporučená dávka pro pacienty s LAM/TSC je 2 mg/den s případnou korekcí, aby hladina sirolimu v krvi byla mezi 4–10 ng/ml, max. 15 ng/ml [25,43]. Nejběžnější nežádoucí účinky jsou stejné jako u jiných indikací, např. mukozitidy, zažívací potíže (průjmy, zvracení), hypercholesterolemie, kožní změny (purpura), otoky dolních končetin, elevace jaterních testů, infekce, dysmenorhea, proteinurie, cysty ovaria [25,43,44]. U našich pacientek jsme se setkali s mírnými nežádoucími účinky většinou typu mukozitidy. U žádné ze čtyř pacientek jsme nemuseli z důvodů nežádoucích účinků zcela vysadit terapii.

Dalším lékem, který byl klinicky studován, je doxycyklin. Doxycyklin je tetracyklinové antibiotikum, které inhibuje produkci a aktivitu matrix metaloproteináz (MMP-2, MMP-9). Degradace extracelulární matrix proteolytickými enzymy, jako jsou MMP, přispívá k tvorbě cyst [45]. Bohužel terapie doxycyklinem neprokázala žádnou účinnost na plicní funkce [46]. Jiné léčebné možnosti se nadále hledají, zejména inhibitory autofagie, hydroxychlorochin a simvastatin jsou nyní pod klinickým testováním, protože inhibice mTORC1 sirolimem vede ke zvýšení autofagie a přežití buněk [7]. Kombinace mTOR s dalšími léčebnými modalitami tedy čeká na výsledky dalších studií.

Symptomatická léčba se zaměřuje na ovlivnění recidivujících pneumotoraxů, pleurálních výpotků a chylózních ascitů. Pleurodéza, plerektomie, pleurální abraze se mohou použít k minimalizování rizika opakujících se pneumotoraxů, zároveň ale mohou komplikovat provedení plicní transplantace [6,34,47]. V našem souboru pacientů byla chirurgická pleurodéza pro recidivující pneumotorax provedena u čtyř nemocných. V případě, že dochází k progresi, je indikována plicní transplantace, která obvykle přináší nemocným dlouhodobý benefit. V naší kohortě byla plicní transplantace provedena u dvou nemocných. Transplantace plic bývá zvažována v případě, že se pacientka funkčně posune do stadia dušnosti NYHA III–IV s klidovou hypoxemií a těžkým postižením plicních funkcí. Komplikací pro pacienty s LAM jsou pneumotoraxy v nativní plíci po jednostranné plicní transplantaci, chylotorax a v literatuře zřídkavé popisy rekurence nemoci v transplantované plíci, které bývají často asymptomatické [6,48–51]. Jsou známy zkušenosti s retransplantací plic pro selhání štěpu nebo při recidivě plicního postižení v transplantátu [50,51].

Klinický průběh je variabilní a nemoc většinou pomalu progreduje a vede k respiračnímu selhání a ke smrti v horizontu let. Prognostické faktory jsou závislé na plicních funkčních parametrech a histopatologickém zastoupení obou složek: cystické degenerace a proliferace abnormálních buněk hladké svaloviny. Mladší, premenopauzální ženy mají obvykle rychlejší pokles plicních funkčních parametrů nežli ženy starší, postmenopauzální [6,7]. Předpokládá se, že pacienti s TS/LAM mají ve srovnání se S/LAM mírnější a méně progresivní onemocnění [52,53]. V našem souboru máme jen dvě pacientky s TS/LAM. První je ve sledování od roku 2000 a je stabilní na léčbě inhibitory mTOR, druhá je diagnostikována v roce 2016 a nemá respirační potíže ani plicní funkční poruchu. Mladší pacienti, kteří se prezentují pneumotoraxem jako první manifestací LAM, mají lepší prognózu než ti, kteří trpí progredující dušností bez anamnézy pneumotoraxu [7,54]. S tímto závěrem se plně neshodujeme, protože pacienti, kteří se prezentují dlouhodobou dušností, mohou být často vedeni pod jinými diagnózami (viz pacientka 10, která byla 11 let léčena pro astma, pak pro chronickou obstrukční plicní nemoc) a LAM je pak diagnostikována až v pokročilém stadiu. Pacientka č. 9 se prezentovala jen recidivujícími pneumotoraxy, bez subjektivně udávané dušnosti, byla premenopauzální a u ní i vzhledem ke dvěma graviditám nemoc rychle progredovala. Ve studii Hayashida et al pacienti s poklesem plicních funkčních parametrů v čase (FEV1) a DLco pod 40 % projevující se dušností bez pneumotoraxu měli horší prognózu [54]. U našich pacientek byla také deklinace FEV1, DLco v čase spojena s progresí a závažností plicního procesu, a funkční parametry tak byly citlivé ukazatele pokročilosti plicního postižení.

Závěr

LAM je pomalu progresivní, metastatické onemocnění způsobené TSC1/TSC2 mutací. Negativními prognostickými faktory jsou gravidita a pokles plicních funkčních parametrů v čase. Předpovědět průběh onemocnění neumíme, ale základem správné péče o naše pacienty je dobrá mezioborová spolupráce s cílem časné diagnostiky a léčby, která je v současné době již kauzální. mTOR inhibitory jsou indikovány u progredujícího onemocnění a u tří našich pacientek vedly ke stabilizaci plicních funkcí, u jedné pacientky ke stabilizaci plicních funkcí a stabilizaci velikosti angiomyolipomu. Nežádoucí účinky asociované s mTOR u LAM jsou v našem souboru shodné s těmi u jiných indikací a jsou dobře terapeuticky zvládnutelné.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. 

Přijato/Accepted: 5. 8. 2019

MUDr. Martina Doubková, Ph.D.

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: doubkovamartina@seznam.cz