Vývoj a přehled využití chemoterapie a role radioterapie a chirurgie u pacientů s nově diagnostikovaným tumorem a karcinomem pankreatu v běžné 5leté praxi centra

Východiska:
Chemoterapie (CHT), chirurgická léčba a radioterapie (RT) jsou zásadní modality v léčbě malignit pankreatu. Jejich využití v praxi bývá ovlivněno řadou faktorů.

Soubor pacientů a metody:
Retrospektivní analýza indikací CHT, chirurgie, RT a výsledků CHT u pacientů referovaných s tumorem pankreatu v Plzni v letech 2012–2016.

Výsledky:
Celkem 348 pacientů s mediánem věku 68 (19–89) let s nově diagnostikovaným tumorem pankreatu, resp. s histologicky/cytologicky verifikovaným karcinomem u 74,5 %, s v. s. karcinomem bez verifikace u 21 % a s jinou malignitou dále zde neanalyzovanou u 4,5 % (nejčastěji neuroendokrinní tumor). U pacientů s generalizací malignity (n = 195) byla explorativní laparotomie u 23 % pro cílený odběr tkáně nebo určení rozsahu, u 25 % operovaných byly založeny paliativní anastomózy, CHT byla realizována u 29 % generalizovaných, paliativní RT tumoru u 1 pacienta a RT metastáz u 3 pacientů. U pacientů s lokálním nebo region uzlinovým postižením (n = 137) byla laparotomie u 59 %, R0 resekce u 34 (42 %) z 81 operovaných, R1 u 6 %, paliativní anastomózy byly založeny u 17 % operovaných a ireverzibilní elektroporace provedena u 1 pacienta, CHT nebo radioterapie (RCHT) byla celkově realizována u 46 % pacientů většinou v paliativním nebo adjuvantním záměru (adjuvantní CHT nebo RCHT po R0, R1 resekci byla u 61 %). Nejvíce využívanou CHT byla monoterapie s gemcitabinem nebo FOLFIRINOX. Indikace CHT při generalizaci s cytologickou/histologickou verifikací karcinomu a bez odmítnutí léčby pacientem byla v roce 2012 navržena u 16 %, v roce 2014 u 49 % a v roce 2016 u 84 % pacientů, a v případě lokálního nebo region uzlinového postižení to bylo u 40, 55 a 86 % pacientů. Medián celkového přežití při generalizaci a nepodstoupení (n = 137) vs. podstoupení (n = 56) CHT byl 2 vs. 8 měsíců (p = 0,0001), a u lokálního nebo region uzlinového postižení při nepodstoupení (n = 74) vs. podstoupení (n = 62) CHT to bylo 5 vs. 16 měsíců (p = 0,0001).

Závěr:
CHT a chirurgie jsou dominující modality. Došlo ke zřetelnému nárůstu indikací CHT a histologických/cytologických verifikací karcinomu, kdy zásadním faktorem je nárůst četnosti rozhodnutí o únosnosti a prospěchu CHT, příp. dokončení plné diagnostiky tumoru pankreatu. Při stále velmi silně limitovaných výsledcích léčby karcinomu pankreatu je nutné pečlivé posouzení každé indikace a přání pacienta, vždy ale se snahou o vědomí, že i v případě pokročilého onemocnění, může CHT prospěch přinést, byť limitovaný.

Klíčová slova:
pankreas – karcinom – chemoterapie

Úvod

Chirurgická léčba, chemoterapie (CHT) a radioterapie (RT) mají své specifické role v léčbě karcinomu pankreatu. Jsou dostupná data z řady studií o efektu jednotlivých modalit, nicméně vedení terapie a její výsledky v běžné praxi mohou být ovlivněny řadou faktorů [1,2]. Tato analýza byla provedena s cílem zhodnotit zastoupení zmíněných léčebných modalit, výkonů a výsledků u pacientů v běžné praxi našeho centra.

Soubor pacientů a metody

Retrospektivní analýza celkem 348 pacientů (56 % muži) s mediánem věku 68 (19–89) let, kteří byli referováni k onkologickému konziliu Komplexního onkologického centra v Plzni pro nově zjištěný tumor pankreatu ve sledovaném období let 2012–2016. Nádorové onemocnění bylo na základě histologie/cytologie klasifikováno jako karcinom u 259 (74, resp. 94 % všech případů s kompletní patologickou verifikací). V případě 73 (21 %) pacientů nebyl tumor blíže patologicky dovyšetřován. U 16 (5 %) pacientů byly zastiženy jiné malignity (12× neuroendokrinní tumor (NET) grade 1 a 2, 2× neuroendokrinní karcinom (NEC), 1× solidní pseudopapilární tumor a 1× difuzní velkobuněčný lymfom), přičemž pacienti s těmito vzácnějšími malignitami byli z další analýzy vyloučeni. V analýze byli vedle pacientů s verifikovaným karcinomem (n = 259) ponecháni i ti s tumorem blíže neklasifikovaným (n = 73), s ohledem na reálný předpoklad náležitosti spíše ke karcinomu, a také s ohledem na běžnou praxi, kdy na tyto pacienty bývá reálně nahlíženo jako na karcinomem postižené.

Výsledky

Ve skupině analyzovaných pacientů (n = 332) bylo celkem 195 (59 %) s generalizací a celkem 137 (41 %) s onemocněním lokalizovaným nebo s postižením regionálních uzlin.

U generalizovaných pacientů byla jako chirurgický výkon provedena explorativní laparotomie u 23 % (44/195) s cílem určit finální diagnózu z odběru tkáně nebo upřesnit skutečný rozsah, přičemž u čtvrtiny operovaných (11/44) byly navíc založeny paliativní anastomózy. Paliativní CHT byla navržena a realizována u 29 % (56/195) generalizovaných pacientů, byla navržena ale nerealizována u 7 % (13/195) pro komplikace stavu nebo odmítnutí léčby pacientem (odmítl 1), nebyla navržena u 62 % (121/195) a údaje nebyly k dispozici u 5 pacientů. Paliativní CHT 1. linie zahrnovala protokoly – gemcitabin 37× (66 %), FOLFOXIRI 10×, FUFA 6×, FOLFOX 3×. Paliativní CHT 2. linie podstoupilo 18 (32 %) z původně léčených pacientů a zahrnovala protokoly – gemcitabin 8× (47 %), FOLFOXIRI 6×, FOLFOX 2×, capecitabin 1×, CBDCA i. p. 1×. Paliativní RT tumoru pankreatu byla provedena u 1 pacienta, metastáz skeletu u 2 a mozku u 1 pacienta.

Ve skupině 137 pacientů s onemocněním lokalizovaným nebo s postižením regionálních uzlin byla laparotomie indikována u 59 % (81/137), R0 resekce byla provedena u 34/81 (42 %) operovaných, R1 resekce u 4/81 (6 %), paliativní anastomózy u 14/81 (17 %) a ireverzibilní elektroporace (IRE) u 1 pacienta. Neoadjuvantní CHT (vždy FOLFOXIRI) podstoupili 3 a radiochemoterapii (RCHT) s fluorouracilem pak 1 pacient. Adjuvantní CHT nebo RCHT po R0 nebo R1 resekci byla doplněna u 61 % (24/38) operovaných a zahrnovala protokoly gemcitabin 15×, RCHT (totD 45–50,4 Gy v kombinaci s 5-FU) 8×, RCHT (totD 50,4 Gy + gemcitabin) 1×. Paliativní CHT byla doplněna u 34/137 (25 %) pacientů a zahrnovala protokoly gemcitabin 23× (67 %), FOLFOXIRI 6×, FOLFOX 3× a FUFA 2×. Do paliativní CHT 2. linie dále postoupilo 13 (38 %) z původně léčených a zahrnovala protokoly gemcitabin 5× (29 %), FUFA 4×, FOLFOXIRI 2× a FOLFOX 2×. Celkově byla tedy CHT nebo RCHT navržena a realizována u 46 % (62/137) pacientů této skupiny, byla navržena ale nerealizována u 7 % (11/137) pro komplikace stavu nebo odmítnutí léčby pacientem (odmítli 4) a nebyla navržena u 46 (62/137) pacientů, samostatnou RT (totD 50,4 Gy) podstoupil 1 pacient a údaje nebyly k dispozici rovněž u 1.

Z pohledu chronologického vývoje byla indikace k CHT při generalizaci verifikovaného karcinomu a bez odmítnutí léčby pacientem navržena v roce 2012 u 16 %, v roce 2014 u 49 % a v roce 2016 u 84 % pacientů. Indikace k CHT byla při lokálním nebo regionálně uzlinovém postižení verifikovaným karcinomem, bez pooperačních komplikací a bez odmítnutí léčby pacientem navržena v roce 2012 u 40 %, v roce 2014 u 55 % a v roce 2016 u 86 % pacientů.

Medián pravděpodobnosti přežití při generalizaci a nepodstoupení (n = 137) vs. podstoupení (n = 56) CHT byl 2 vs. 8 měsíců (p = 0,0001). V případě lokálního nebo regionálního uzlinového postižení při nepodstoupení (n = 74) vs. podstoupení (n = 62) CHT pak 5 vs. 16 měsíců (p = 0,0001).

V případě skupiny pacientů bez patologické verifikace karcinomu (n = 73/348, 21 %) s mediánem věku 73 (55–88) let, kde celkem 81 % případů bylo s generalizací, a kde byla paliativní CHT podána a jen u 3 (4 %) pacientů (gemcitabin 2×, FUFA 1×), byl medián přežití 2 (1–16) měsíce.

Diskuze

Výsledky analýzy je jistě nutné hodnotit s opatrností, ať už s ohledem na její retrospektivní charakter a limitaci dat, tak i zahrnutí případů bez patologicky prokázané verifikace karcinomu a společně hodnocené pacienty s lokalizovaným a s uzlinovým regionálním postižením – i když toto má odůvodnění v prakticky obdobné indikaci CHT ve smyslu (neo) adjuvance a paliace [3]. Na druhé straně právě tento charakter zpracování, velikost souboru a časové rozpětí sledování přináší možnost uceleného náhledu na problematiku přístupu k pacientům s nově diagnostikovaným tumorem, resp. karcinomem pankreatu v denní praxi.

Nedostupnost histologické/cytologické verifikace malignity byla jedním ze zásadních faktorů pro nezahájení CHT, když bez této verifikace byla podána jen velmi výjimečně u 4 % pacientů. Lze spekulovat, nebo by vyžadovalo detailnější analýzu, do jaké míry šlo u pacientů bez histologické/cytologické verifikace o nedostupnost nebo nevyspělost diagnostických metod, do jaké míry a proč klinik neindikoval dořešení diagnostiky a potažmo zahájení terapie, nebo do jaké míry šlo o objektivní vliv neúnosného stavu nebo přání pacienta. V celém souboru však jen pouze 5 ze 145 (3,5 %) k CHT indikovaných pacientů odmítlo navrženou léčbu. V každém případě z analýzy vyplývá patrný pokles četnosti neverifikovaných případů jak u méně pokročilých onemocnění, tak i v průběhu sledovaného období. Je také patrný jasný pokles četnosti k CHT neindikovaných pacientů, a to po vyloučení těch bez histologické/cytologické verifikace karcinomu, pacientů odmítajících léčbu nebo se zřejmými objektivními pooperačními komplikacemi.

Výsledky pravděpodobnosti celkového přežití u pacientů léčených CHT, bez ohledu na její záměr, dokládají přínos jak u pacientů s metastatickým postižením, tak i bez něj. Jakkoli jsou rozdíly v přežívání jen v řádu jednotek měsíců, jde především z pohledu pacienta o rozdíly velmi významné – samozřejmě za předpokladu udržení dobré kvality života. Hodnocení vlivu RCHT, RT i role R0 a R1 resekcí na léčebné výsledky by vyžadovalo rozsáhlejší soubor a analýzu a bylo by již mimo rámec této analýzy. To, že nejsou zmiňovány výkony stentáží a drenáží žlučových cest neznamená, že nejsou bohatě využívány v praxi.

Šance na zastižení neoplazie s „lepší“ prognózou (např. NET, solidní pseudopapilární nádor, difuzní B velkobuněčný lymfom) a možností využití specifičtější léčby a strategie je obecně malá – v našem souboru činila pouze 6 % z patologem verifikovaných tumorů, nicméně snaha o kompletní diagnostiku by i z tohoto důvodu měla být pečlivě zvážena.

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že v průběhu let 2012–2016 došlo v našem centru k nárůstu indikací CHT v rámci paliativního nebo neo-/adjuvantního záměru, a to jednak vlivem nárůstu histologicky/cytologicky verifikovaných případů, ale také vlivem rozhodnutí lékaře o stavu pacienta únosného k léčbě. S ohledem na stále velmi silně limitované výsledky onkologické léčby u karcinomu pankreatu, je nutné pečlivé individuální posouzení každé jednotlivé indikace k léčbě, ale i k dokončení diagnostiky a stážování, vždy s pečlivým posouzením stavu a přání pacienta a se snahou o vědomí, že i v případě pokročilého karcinomu, může CHT přinést prospěch, byť limitovaný.

Poděkování

Děkujeme Klinice zobrazovacích metod, Chirurgické klinice, Chirurgickému oddělení, I. a II. interní klinice a Šiklově ústavu patologie LF UK a FN Plzeň.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Podpořeno projektem institucionálního výzkumu MZ ČR –FNPI, 00669806.

doc. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

Alej Svobody 80 323 00 Plzeň 1

e-mail: vokurka@fnplzen.cz

Obdrženo: 13. 3. 2018

Přijato: 18. 4. 2018