Imunoterapie v léčbě karcinomu plic

 

Východiska:
Karcinom plic zaujímá přední místa v incidenci i mortalitě nádorových onemocnění celosvětově, i v České republice. Přes významné pokroky v systémové onkologické léčbě dosažené v poslední době patří plicní karcinom mezi zhoubné nádory s nejhorší prognózou a potřeba hledání inovativních terapeutických prostředků a metod je zde stále velmi vysoká. Imunoterapie představuje dynamicky se rozvíjející oblast systémové onkologické léčby, která se v poslední době začíná významně uplatňovat i u pacientů s plicním karcinomem. Nejlépe využitelný typ imunoterapie v současné době představují checkpoint inhibitory, kam patří CTLA-4 inhibitory (ipilimumab a tremelimumab) a PD-1/PD-L1 inhibitory (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab a avelumab). Mimo monoterapie jsou zkoumány i jejich různé kombinace nebo kombinace s chemoterapií nebo cílenou léčbou. Protinádorové vakcíny ani cytokiny nenalezly v léčbě plicního karcinomu větší význam, přesto, že zde byly zkoumány. Checkpoint inhibitory ukazují příznivé výsledky zejména v léčbě pacientů s pokročilým stadiem (stadium IIIB a IV) nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung carcinoma – NSCLC) a jsou intenzivně zkoumány i u pacientů s malobuněčným karcinomem plic (small cell lung carcinoma – SCLC).

Cíl:
Cílem této přehledové práce bylo sumarizovat nejvýznamnější dosažené poznatky o výsledcích, možnostech a perspektivách moderní imunoterapie v léčbě pacientů s karcinomem plic.

Závěr:
Imunoterapie představuje významný směr moderní onkologické léčby a pro pacienty s plicním karcinomem přináší naději na prodloužení života a zlepšení jeho kvality.

Klíčová slova:
imunoterapie – karcinom plic – NSCLC – SCLC – checkpoint inhibitory

Úvod

Karcinom plic zaujímá přední místa v incidenci i mortalitě nádorových onemocnění celosvětově, i v ČR. Incidence zde v roce 2014 činila 59,5 případů na 100 000 obyvatel. Nepříznivým faktem je, že karcinom plic je často diagnostikován v pokročilém stadiu, ve více než polovině případů ve IV. klinickém stadiu. Důsledkem toho je vysoká mortalita, která v roce 2014 činila 53 na 100 000 obyvatel [1]. Primární plicní karcinomy můžeme rozdělit na dvě základní skupiny, malobuněčný (small cell lung cancer – SCLC) a nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer – NSCLC). NSCLC je nejčastějším histologickým typem, který zaujímá zhruba 85 % všech plicních karcinomů. Přes nesporný pokrok v systémové onkologické léčbě v poslední době, patří plicní karcinom mezi zhoubné nádory s nejhorší prognózou, a tudíž potřeba hledání inovativních terapeutických prostředků a metod je vysoká. Významný rozvoj molekulární biologie a imunologie vedl k porozumění klíčovým procesům, které se uplatňují v regulaci imunitních reakcí na molekulární úrovni a zároveň porozumění některým mechanizmům úniku nádorových buněk imunitnímu sytému. Tento pokrok umožnil vznik nového směru systémové onkologické léčby, který je označovaný jako imunoterapie. Hlavním cílem imunoterapie v onkologii je překonat mechanizmy úniku nádorových buněk imunitního systému a stimulovat vlastní protinádorovou imunitní reakci na různých úrovních. Do imunitního systému je možné terapeuticky zasáhnout mnoha způsoby a v současné době se používá, nebo je zkoumána, řada preparátů založených na různém mechanizmu účinku. Obecně se tyto mechanizmy dají rozdělit na antigenně nespecifické a antigenně specifické. Mechanizmus antigenně nespecifické stimulace imunitního systému spočívá ve stimulaci základních funkcí imunity nezávisle na specificitě nádorového antigenu. Mezi takové metody patří zejména cytokiny a checkpoint inhibitory. Mechanizmus antigenně specifické stimulace imunitního systému spočívá ve stimulaci imunitní reakce cíleně proti specifickému nádorovému antigenu. Mezi takové metody patří zejména monoklonální protilátky, nádorové vakcíny a metody buněčné imunoterapie [2,3].

Oproti chemoterapii nebo radioterapii má imunoterapie, všeobecně, schopnost ničit nádorové buňky selektivně a nezávisle na jejich generačním cyklu. Populace nádorových buněk není ničena frakcionovaně, nýbrž může být eradikována absolutně, pokud není příliš početná [2–7]. Dalším specifikem imunoterapie je opožděný nástup účinku, neboť aktivace imunitního systému může trvat řádově týdny až měsíce. To znamená, že i nově vzniklé léze, které se během počáteční léčby objeví, mohou později regredovat. Tento aspekt byl impulzem k vytvoření nových kritérií pro hodnocení objektivní léčebné odpovědi (objective response rate – ORR) u pacientů léčených imunoterapií (immune-related Response Criteria – ir-RC) [8,9]. Překonání imunotolerance vůči nádoru může být provázeno nežádoucím porušením imunotolerance vůči „normálním tkáním“. Důsledkem toho je pak vznik nežádoucích účinků, které se svým charakterem blíží autoimunitním onemocněním (immune related adverse events – ir-AEs). Tyto jsou pro imunoterapii, do značné míry, specifické. Nejčastěji se zde můžeme setkat s kožní toxicitou, kolitidou, hepatotoxicitou a endokrinopatiemi [10].

Imunoterapie, jakožto léčebný princip v onkologii, je známá již delší dobu, nicméně v posledních letech zažívá zásadní renesanci a postupně nachází uplatnění v léčbě širokého spektra nádorových onemocnění, vč. NSCLC a nadějných výsledků dosahuje i u SCLC. Cílem této práce je sumarizovat nejvýznamnější poznatky na poli imunoterapie v léčbě plicního karcinomu. Fyziologie imunitních reakcí, stejně jako patofyziologické mechanizmy úniku nádorových buněk imunitě, jsou komplikované a protože je tato publikace zaměřena primárně na klinickou problematiku, jsou zde tyto informace podány velmi stručně a zjednodušeně.

Cytokiny

Cytokiny se významným způsobem podílejí na regulaci imunitní reakce na různých úrovních. Můžeme je rozdělit na několik základních skupin – interleukiny, chemokiny, lymfokiny, monokiny, růstové faktory a proapoptotické molekuly. Biologické účinky cytokinů jsou často pleiotropní, mohou vykazovat vzájemně aditivní synergistické účinky, nebo účinky antagonistické, mohou indukovat nebo potlačovat syntézu dalších cytokinů. Významnou limitaci léčebného využití cytokinů v protinádorové léčbě představuje relativně vysoká toxicita a nevýhodná farmakokinetika [2–7]. V léčbě plicního karcinomu byly nejčastěji zkoumány interleukin 2 a interferon α a γ. Přestože některé cytokiny byly hodnoceny v klinických studiích fáze II a III, jejich přínos nebyl potvrzen, a tak nenalezly významnějšího uplatnění v léčbě NSCLC ani v léčbě SCLC [11–15].

Checkpoint inhibitory

Imunitní reakce, vč. imunity protinádorové, podléhají složitému systému regulace. V imunoonkologii mají velký význam zejména inhibiční regulační mechanizmy, jejichž fyziologickým smyslem je bránit abnormální aktivaci imunitní reakce, která by mohla vést k autoimunitnímu poškození zdravých tkání organizmu. Molekulární podstatou těchto mechanizmů je exprese tzv. inhibičních molekul, tedy molekul, které brání aktivaci nebo inaktivují imunitní reakci. Takovéto kontrolní mechanizmy jsou označovány jako tzv. imunitní check-point. Nejlépe prozkoumané, a jako cíl protinádorové imunoterapie využívané, jsou inhibiční molekuly CTLA-4 (cyto-toxic T-lymphocyte antigen-4) a PD-1 (programmed death-1). V počátku imunitní reakce exprimují aktivované T lymfocyty (CD4+ i CD8+) zejména kostimulační molekuly CD28, ale po určité době trvání této aktivace začínají ve větší míře exprimovat inhibiční molekuly CTLA-4. Vazba mezi ligandy CD80/CD86 a CTLA-4 je mnohonásobně silnější než jejich vazba s kostimulační molekulou CD28, výsledným efektem je inhibice imunitní reakce. PD-1 je exprimován na aktivovaných T a B lymfocytech. V nádorovém mikroprostředí je aktivován vazbou ligandů PD-L1 a PD-L2, které mohou být exprimovány T a B lymfocyty, antigen prezentujícími buňkami (antigen presenting cells – APC), NK (natural killer) buňkami, ale i nádorovými buňkami. Důsledkem vazby ligandu na PD-1 na povrchu T lymfocytů je jejich inaktivace a indukce apoptózy. CTLA-4 se jako negativní regulátor imunity uplatňuje zejména v časné fázi aktivace T lymfocytů při jejich aktivaci APC (především na úrovni lymfatických uzlin), zatímco PD-1 se uplatňuje především v efektorové fázi inaktivací cytotoxických T lymfocytů (na periferii či v nádorovém mikroprostředí). Tyto inhibiční mechanizmy jsou z hlediska protinádorové imunity značně nevýhodné a nádorové buňky jich umí velmi dobře využít k úniku imunitnímu systému. Blokáda zmiňovaných kontrolních bodů imunitní reakce pomocí imunomodulačních monoklonálních protilátek, tzv. checkpoint inhibitorů, představuje efektivní způsob stimulace protinádorové imunitní reakce a je za tímto účelem v imunoterapii maligních nádorů hojně využívána. Monoklonální protilátky proti CTLA-4 a PD-1 nebo PD-L1 jsou intenzivně zkoumány a postupně nacházejí uplatnění v léčbě různých malignit, vč. plicního karcinomu [2–5, 16].

Anti-PD-1 a anti-PD-L1 monoklonální protilátky

Nivolumab

Nivolumab je plně humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka cílená na PD-1 receptor. Jeho protinádorový efekt spočívá v blokádě imunosupresivního efektu nádorových buněk na tumor specifické T lymfocyty. Důsledkem toho je zesílení a obnovení protinádorové imunitní reakce [17]. Efektivita a bezpečnost nivolumabu u pacientů s pokročilým NSCLC v 1. a 2. linii byly zkoumány v několika randomizovaných klinických studiích fáze III a data ze studie fáze I/II ukazují na slibný efekt nivolumabu rovněž u pacientů s SCLC po selhání chemoterapie. Při analýze významu exprese PD-L1 jako potenciálního biomarkeru účinnosti této terapie u NSCLC, byla prokázána větší účinnost u nádorů s vyšší expresí PD-L1. Prediktivní význam exprese PD-L1 je však zřejmě závislý na histologickém typu, byl prokázán u pacientů s nádory neskvamózního typu NSCLC. Stále je otazná optimální metodika stanovení a hodnota cut-off. Prediktivní a prognostický význam exprese PD-L1 u SCLC je zatím nejasný. Ve studii fáze III, CheckMate 017 (NCT01642004), byl nivolumab (3 mg/kg, q2w) srovnáván s docetaxelem (75 mg/m², q3w) v léčbě 2. linie, po selhání standardní chemoterapie 1. linie založené na platinovém dubletu u 272 pacientů se skvamózním typem NSCLC metastatického stadia. Primárním cílem sledování bylo celkové přežití (overall survival – OS). Výsledky studie prokázaly významné prodloužení OS (9,2 vs. 6,0 měsíce, HR 0,59; p < 0,001) i přežití do progrese (progression-free survival – PFS) (3,5 vs. 2,8 měsíce, HR 0,62; p < 0,001) u pacientů léčených nivolumabem. Ročního přežití bylo dosaženo u 42 % pacientů léčených nivolumabel vs. u 24 % pacientů léčených docetaxelem. Poněkud překvapivým zjištěním bylo, že studie nepotvrdila prognostický ani prediktivní význam exprese PD-L1 v nádorové tkáni. Bezpečnostní profil nivolumabu byl lepší než u docetaxelu. Nežádoucí účinky stupně 3/4 byly popisovány u 7 % pacientů léčených nivolumabem [18]. V další studii fáze III, CheckMate 057 (NCT01673867), byl nivolumab (3 mg/kg, q2w) srovnáván s docetaxelem (75 mg/m², q3w) v léčbě 582 pacientů s neskvamózním typem NSCLC metastatického stadia po selhání platinového dubletu 1. linie. Primárním cílem sledování bylo opět OS. Výsledky prokázaly významné prodloužení OS (12,2 vs. 9,4 měsíce, HR 0,73; p = 0,002) u pacientů léčených nivolumabem, ale nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v PFS (2,3 vs. 4,2 měsíce, HR 0,92; p = 0,39). Ročního přežití bylo dosaženo u 51 % pacientů léčených nivolumabem vs. 39 % u pacientů léčených docetaxelem. Ve studii byl prokázán prediktivní význam exprese PD-L1 v nádorové tkáni, u nádorů s expresí PD-L1 byl efekt léčby vyšší. Bezpečnostní profil nivolumabu byl příznivý, podobně jako ve studii CheckMate 017 [19]. Ve studii fáze III, CheckMate 026 (NCT02041533), byl nivolumab (3 mg/kg, q2w) v léčbě 1. linie srovnáván s chemoterapií založenou na platinovém dubletu (dle volby investigátora) u 541 pacientů s metastatickým NSCLC. Do studie byli vybíráni pacienti s nádory s prokázanou expresí PD-L1 (≥ 1 %). Primárním cílem sledování bylo PFS u pacientů s nádory s expresí PD-L1 ≥ 5%. U této sledované skupiny 423 pacientů studie neprokázala superioritu nivolumabu, co se týče PFS (4,2 vs. 5,9 měsíce, HR 1,15; p = 0,251) ani OS (14,4 vs. 13,2 měsíce, HR 1,02), ale prokázala příznivější profil toxicity nivolumabu (nežádoucí účinky stupně 3/4 – 17,6 vs. 50,6 %) [20]. Je třeba zde upozornit na některé aspekty, které měly zřejmě dopad na přežití pacientů v této studii. Ve skupině léčené nivolumabem byl menší podíl pacientů léčených následnou léčbou (40 vs. 60 %) a rovněž menší podíl pacientů s vysokou expresí PD-L1 (53,2 vs. 74,1 %) [20]. Poměrně vysoké množství pacientů v rameni s nivolumabem, kteří nemohli být léčeni následnou léčbou, reflektuje vysoce agresivní chování nádoru, s nímž se můžeme relativně častěji setkat u pacientů po selhání léčby anti-PD1/anti-PD-L1 inhibitory, v literatuře je tento jev označován jako tzv. hyperprogressive disease (HPD) [21]. Studie fáze I/II, CheckMate 032 (NCT01928394), hodnotila význam nivolumabu a ipilimumabu u podskupiny 216 pacientů s SCLC po selhání chemoterapie založené na kombinaci s platinovým derivátem. Pacienti byli rozděleni do několika skupin dle léčebného schématu, včetně různého dávkování – nivolumab (3 mg/kg, q2w), nivolumab + ipilimumab (1 mg/kg + 1 mg/kg, q3w), nivolumab + ipilimumab (1 mg/kg + 3 mg/kg, q3w), nivolumab + ipilimumab (3 mg/kg + 1 mg/kg, q3w). Nivolumab v monoterapii byl podáván do progrese nemoci, u kombinovaných režimů byly podávány čtyři cykly následované monoterapií nivolumabem (3 mg/kg, q2w) do progrese nemoci. Hlavním cílem sledování byla léčebná odpověď, které bylo dosaženo u 10 % pacientů léčených monoterapií nivolumabem, u 23 % pacientů léčených kombinací nivolumab + ipilimumab v dávce 1 mg/kg + 3 mg/kg a u 19 % pacientů léčených kombinací nivolumab + ipilimumab v dávce 3 mg/kg + 1 mg/kg (kombinací nivolumab + ipilimumab v dávce 1 mg/kg + 1 mg/kg byli léčeni pouze 3 pacienti). Nežádoucí účinky stupně 3/4 byly pozorovány u 13 % pacientů léčených monoterapií nivolumabem, u 30 % pacientů léčených kombinací nivolumab + ipilimumab v dávce 1 mg/kg + 3 mg/kg a u 19 % pacientů léčených kombinací nivolumab + ipilimumab v dávce 3 mg/kg + 1 mg/kg [22].

V současné době probíhá několik klinických studií fáze III hodnotících nivolumab v léčbě pokročilého NSCLC v 1. i dalších liniích ve srovnání se standardní chemoterapií (NCT02066636, NCT01642004, NCT01673867, NCT0204 1533) a dále probíhá studie fáze III, NCT02477826, která srovnává nivolu-mab, kombinaci ipilimumab + nivolumab, kombinaci nivolumabu a chemoterapie (platinový dublet) a samotnou chemoterapii v léčbě 1. linie pacientů s metastatickým NSCLC a studie CheckMate 451 (NCT02538666) s obdobným designem, zaměřená na pacienty s extenzivním stadiem (extensive disease – ED) SCLC [23–28]. Zajímavým a nadějným konceptem je kombinace nivolumabu s inhibitory tyrozinkináz u NSCLC se specifickými onkogenními mutacemi, který je zkoumán v některých probíhajících klinických studiích fáze I. Například studie NCT01998126 hodnotí význam kombinace nivolumab/ipilimumab + erlotinib u nádorů s mutací genu EGFR nebo s krizotinibem u nádorů s ALK translokací, studie NCT02393625 hodnotí význam kombinace nivolumab + ceritinib u nádorů s ALK translokací [29, 30].

Pembrolizumab

Pembrolizumab je humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka cílená na PD-1 receptor. Princip jeho protinádorového efektu je tudíž obdobný jako u nivolumabu. Efektivita a bezpečnost pembrolizumabu v 1. i 2. linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC byly zkoumány v několika randomizovaných klinických studiích fáze III. Výsledky studie fáze Ib, ukazují potenciální efektivitu pembrolizumabu v léčbě SCLC [31].

Ve studii fáze III, KEYNOTE-010 (NCT0 1905657), byl pembrolizumab hodnocen v léčbě 2. linie u 1 034 pacientů s pokročilým stadiem NSCLC s prokázanou expresí (≥ 1 %) PD-L1. Pacienti byli rozděleni do tří ramen, v poměru 1: 1: 1, k léčbě pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg (q3w), v dávce 10 mg/kg (q3w) a docetaxelem (75 mg/m², q3w). Primárním cílem bylo PFS a OS hodnocené v celkové populaci a v podskupině pacientů s nádory s expresí PD-L1 ≥ 50 %. Studie prokázala signifikantní prodloužení OS u pacientů léčených pembrolizumabem, delšího přežití ve srovnání s docetaxelem bylo dosaženo ve skupině léčené dávkou 2 mg/kg (10,4 vs. 8,5 měsíce, HR 0,71; p = 0,0008) i dávkou 10 mg/kg (12,7 vs. 8,5 měsíce, HR 0,61; p < 0,0001). V PFS nebyl prokázán významný rozdíl mezi pembrolizumabem v nižší nebo vyšší dávce a docetaxelem (3,9 vs. 4,0 vs. 4,0 měsíce, HR 0,88 a 0,79; p = 0,07 a p = 0,004). V podskupině pacientů s nádory s expresí PD-L1 ≥ 50 % bylo prokázáno signifikantně delší OS u pacientů léčených pembrolizumabem v nižší i vyšší dávce oproti kontrolní skupině (14,9 vs. 17,3 vs. 8,2 měsíce, HR 0,54 a 0,5; p = 0,0002 a p < 0,0001), rovněž zde bylo prokázáno signifikantně delší PFS u pacientů léčených pembrolizumabem nižší i vyšší dávkou oproti kontrolní skupině (5,0 vs. 5,2 vs. 4,1 měsíce, HR 0,59 a 0,59; p = 0,0001 a p < 0,0001).

Pembrolizumab zde prokázal i příznivější profil toxicity, a to jak v nižší, tak vyšší dávce, ve srovnání s docetaxelem (projevy toxicity stupně 3–5 – 13 vs. 16 vs. 35 %) [32]. V další studii fáze III, KEYNOTE-024 (NCT02142738), byl pembrolizumab (200 mg, q3w) srovnáván se standardním platinovým dubletem v léčbě 1. linie u pacientů s metastatickým NSCLC s prokázanou expresí PD-L1 ≥ 50 % bez aktivační mutace EGFR nebo ALK translokace. Primárním cílem sledování bylo PFS. Výsledky studie prokázaly významné prodloužení PFS (10,3 vs. 6,0 měsíce, HR 0,50; p < 0,001) i OS (HR 0,60; p = 0,005) u pacientů léčených pembrolizumabem. Bezpečnostní profil pembrolizumabu byl i zde příznivější než u chemoterapie (projevy toxicity stupně 3–5 – 26,6 vs. 53,3 %) [33]. Předběžná analýza probíhající studie fáze Ib, KEYNOTE-028 (NCT02054806), hodnotící možnosti využití pembrolizumabu u různých solidních nádorů s prokázanou expresí PD-L1 (≥ 1 %) ukazuje zajímavé výsledky u pacientů s extenzivním stadiem ED SCLC. Z 24 pacientů s ED SCLC předléčených chemoterapií byla zaznamenána léčebná odpověď u 29 %, u 33 % bylo dosaženo kontroly onemocnění, medián PFS činil 1,8 měsíce. Nebyla zjištěna korelace mezi léčebnou odpovědí a mírou exprese PD-L1. Toxicita stupně 3/4 byla pozorována u 8 %  pacientů [31].

V současnosti probíhá několik klinických studií fáze III zaměřených na pembrolizumab v léčbě NSCLC a několik studií fáze I a II hodnotících pembrolizumab v léčbě SCLC. Například probíhající studie KEYNOTE-042 (NCT02220894) srovnává pembrolizumab s chemoterapií v 1. linii u pacientů s pokročilým NSCLC, studie KEYNOTE-091 (NCT02504372) hodnotí význam pembrolizumabu v adjuvantní léčbě u pacientů po radikální resekci NSCLC (s nebo bez adjuvantní chemoterapie), studie NCT02359019 je studie fáze II, která hodnotí význam pembrolizumabu v udržovací léčbě pacientů s ED SCLC po ukončení kombinované chemoterapie 1. linie [34–36].

Atezolizumab

Atezolizumab je plně humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka cílená na PD-L1. Principem jeho protinádorového efektu je blokáda aktivace PD-1 imunitního checkpointu cestou inaktivace ligandu tohoto receptoru (PD-L1) [32]. Vysoká aktivita atezolizumabu byla pozorována zejména u nádorů s vysokou expresí PD-L1 a/nebo přítomností tumor infiltrujících lymfocytů (tumor-infiltrating lymphocytes – TIL). Atezolizumab prokázal příznivé výsledky v léčbě pacientů s pokročilým NSCLC po selhání 1. linie chemoterapie v klinické studii fáze II, které byly dále potvrzeny výsledky studie fáze III. Slibné výsledky léčby atezolizumabem v 1. linii ukázaly dvě klinické studie fáze II, které hodnotily atezolizumab v léčbě 1., 2. a dalších linií [37,38]. V současné době probíhá několik dalších klinických studií fáze III, které hodnotí význam atezolizumabu v 1. linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC.

Studie fáze II, POPLAR (NCT01903993), zkoumala efektivitu a bezpečnost atezolizumabu u 287 pacientů s pokročilým stadiem (IIIB/IV) NSCLC po selhání chemoterapie založené na platinovém dubletu. Hodnocena byla neselektovaná populace pacientů, tedy byli zařazováni i pacienti s nádory neexprimujícími PD-L1. Atezolizumab (1200 mg, q3w) byl komparován s docetaxelem (75 mg/m², q3w). Primárním cílem sledování bylo OS. Ve studii bylo dosaženo signifikantní prodloužení OS (12,6 vs. 9,7 měsíce, HR 0,73; p = 0,04) u pacientů léčených atezolizumabem. Prodloužení přežití významně korelovalo s mírou exprese PD-L1, která tak i zde představuje významný prediktivní biomarker. Z atezolizumabu nejvíce profitovali pacienti s vysokou expresí PD-L1. Oproti tomu, u pacientů s nádory s nízkou nebo nedetekovanou expresí PD-L1 nebyl prokázán profit z této léčby a v obou ramenech bylo dosaženo shodného mediánu OS v délce 9,7 měsíce. Atezolizumab prokázal příznivý bezpečnostní profil [39]. V následné randomizované studii fáze III, OAK (NCT02008227), byl atezolizumab (1 200 mg, q3w) srovnáván s docetaxelem (75 mg/m², q3w) u 1225 pacientů s pokročilým stadiem (IIIB/IV) NSCLC po selhání jedné až dvou linií chemoterapie. I zde byli zařazováni pacienti bez ohledu na expresi PD-L1 v nádoru. Hlavním cílem bylo prodloužení OS. Výsledky studie prokázaly signifikantní prodloužení OS v celkové léčené populaci (13,8 vs. 9,6 měsíce, HR 0,73; p = 0,0003). Byl potvrzen prediktivní význam exprese PD-L1, kdy největšího benefitu z léčby atezolizumabem dosáhli pacienti s nádory s nejvyšší expresí PD-L1 (OS 20,5 vs. 8,9 měsíce, HR 0,41), na druhou stranu z léčby atezolizumabem profitovali i pacienti s nádory s nízkou nebo nedetekovanou expresí PD-L1 (OS 12,6 vs. 8,9 měsíce, HR 0,75). Prodloužení OS v rameni s atezolizumabem bylo srovnatelné u nádorů skvamózního i neskvamózního histologického typu (obojí – HR 0,73). Výsledky studie neprokázaly signifikantní rozdíl v PFS v celkové populaci (2,8 vs. 4,0 měsíce, HR 0,95; p = 0,49). Výsledků, které favorizují atezolizumab, bylo dosaženo pouze v podskupině pacientů s nádory s vysokou expresí PD-L1 (HR 0,63) [40].

V současnosti probíhá řada klinických studií fáze III, které hodnotí význam atezolizumabu v monoterapii i v kombinačních režimech v léčbě NSCLC. Například studie IMpower 110 (NCT02409342) srovnává atezolizumab s kombinací platinového derivátu s pemetrexedem nebo gemcitabinem v 1. linii, studie IMpower 132 (NCT02657434) hodnotí význam kombinace atezolizumabu s platinovým derivátem a pemetrexedem v 1. linii u nádorů neskvamózního histologického typu, studie IMpower 130 (NCT02367781) hodnotí význam kombinace atezolizumabu s karboplatinou a nab-paklitaxelem v 1. linii u nádorů neskvamózního histologického typu, studie IMpower 131 (NCT02367794) s podobným designem je zaměřena na skvamózní histologický typ, studie IMpower 150 (NCT02366143) hodnotí význam kombinace atezolizumabu s karboplatinou, paklitaxelem a bevacizumabem v 1. linii u nádorů neskvamózního histologického typu, studie IMpower 210 (NCT02813785) a IMpower 010 (NCT02486718) hodnotí význam atezolizumabu po selhání chemoterapie [41–46].

Avelumab

Avelumab je humánní IgG1 monoklonální protilátka cílená na PD-L1. Příznivé výsledky léčby avelumabem u podskupiny pacientů s pokročilým stadiem NSCLC po selhání chemoterapie přinesla klinická studie fáze Ib, JAVELIN Solid Tumor (NCT01772004). V této studii bylo 184 pacientů s pokročilým NSCLC léčeno avelumabem (10 mg/kg, q2w). ORR bylo dosaženo u 12 % pacientů, medián PFS činil 2,7 měsíce [47].

V současné době probíhá několik randomizovaných klinických studií fáze III hodnotících význam a bezpečnost avelumabu v 1. i dalších liniích léčby metastatického NSCLC. Studie JAVELIN Lung 100 (NCT02576574), srovnává avelumab s chemoterapií založenou na platinovém dubletu v 1. linii a studie JAVELIN Lung 200 (NCT02395172) srovnává avelumab s docetaxelem ve 2. linii [48,49].

Durvalumab

Durvalumab je další humánní IgG1 monoklonální protilátka cílená na PD-L1. Slibné výsledky léčby durvalumabem (10 mg/kg, q2w), u chemoterapií předléčených pacientů s pokročilým stadiem (IIIB/IV) NSCLC, ukazují recentní analýzy klinické studie fáze II, ATLANTIC (NCT02087423). Do této nerandomizované studie bylo zařazeno 333 pacientů s nádory bez mutací EGFR nebo ALK předléčení min. dvěma liniemi chemoterapie. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 30,9 % pacientů s nádory s expresí PD-L1 ≥ 90 %, u 16,4 % pacientů s nádory s expresí PD-L1 ≥ 25% a pouze u 7,5 % pacientů s nádory s nízkou nebo neprokázanou expresí PD-L1. Medián PFS činil 3,3 měsíce u pacientů s vysokou expresí PD-L1 a 1,9 měsíce u pacientů s nízkou nebo neprokázanou expresí PD-L1 v nádorové tkáni. Přesto, že jde o značně předléčené pacienty, byl durvalumab relativně dobře tolerován a léčba byla provázena přijatelnou mírou toxicity [50]. Definitivní výsledky studie zatím publikovány  nebyly.

V současnosti probíhá několik randomizovaných klinických studií fáze III. Studie MYSTIC (NCT02453282) a NEPTUNE (NCT02542293) hodnotí význam durvalumabu v kombinaci s tremelimumabem v 1. linii a studie PACIFIC (NCT02125461) hodnotí význam udržovací léčby monoterapií durvalumabem u pacientů s neresekabilním NSCLC stadia III po konkomitantní chemoradioterapii [51–53].

Anti-CTLA-4 monoklonální protilátky

Ipilimumab

Ipilimumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka cílená na CTLA-4. Efektivita a bezpečnost ipilimumabu byly hodnoceny v randomizované studii fáze II, NCT00527735, v níž byl ipilimumab (10 mg/kg, q3w) kombinován s chemoterapií ve složení karboplatina + paklitaxel (AUC 6, 175 mg/m², q3w) u nepředléčených pacientů s pokročilým NSCLC nebo SCLC. Pacienti byli randomizováni do tří ramen v poměru 1: 1: 1. Ipilimumab byl komparován s placebem a kombinován s uvedenou chemoterapií v podobě – konkomitantní (4× ipilimumab + paklitaxel + karboplatina, dále 2× placebo + paklitaxel + karboplatina), fázované (2× placebo + paklitaxel + karboplatina, následně 4× ipilimumab + paklitaxel + karboplatina). Hlavním cílem sledování bylo irPFS [54]. U 204 pacientů s NSCLC bylo dosaženo signifikantního prodloužení irPFS v rameni s fázovaným podáním ipilimumabu oproti kontrolní skupině (5,7 vs. 4,6 měsíce, HR 0,72; p = 0,05), bylo zde zjištěno i prodloužení PFS (HR 0,69; p = 0,02). V rameni s konkomitantním režimem nebylo dosaženo signifikantního rozdílu v irPFS oproti kontrolní skupině (5,5 vs. 4,6 měsíce, HR 0,81; p = 0,13). Fázovaný ani konkomitantní režim nebyl spojen s prodloužením OS (HR 0,87; p = 0,23 a HR 0,99; p = 0,48). Incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 činila 15 % u pacientů léčených fázovaným režimem a 20 % u pacientů léčených režimem konkomitantním [55]. U 130 pacientů s SCLC bylo dosaženo podobných výsledků, kdy signifikantního prodloužení irPFS bylo dosaženo v rameni s fázovaným režimem (6,4 vs. 5,3 měsíce, HR 0,64; p = 0,03).  Fázovaný ani konkomitantní režim s ipilimumabem nebyl spojen s prodloužením PFS (HR 0,93; p = 0,37 a HR 0,93; p = 0,38) ani OS (HR 0,75; p = 0,13 a HR 0,95; p = 0,41). Incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 činila 17 % u pacientů léčených fázovaným režimem a 21 % u pacientů léčených režimem konkomitantním [56]. V následné randomizované klinické studii fáze III, NCT01450761, byl význam ipilimumabu u nepředléčených pacientů s ED SCLC hodnocen v kombinaci se standartní chemoterapií 1. linie složení etoposid a platinový derivát   (cisplatina nebo karboplatina). Do studie bylo zařazeno celkem 1 132 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1: 1. Ipilimumab (10 mg/kg, q3w) byl srovnáván s placebem, hlavním cílem sledování bylo OS. Výsledky neprokázaly prodloužení PFS (4,6 vs. 4,4 měsíce, HR 0,85) ani OS (11,0 vs. 10,9 měsíce, HR 0,94; p = 0,3775) u pacientů léčených kombinací s ipilimumabem [57].

Aktuálně probíhají klinické studie fáze III zaměřené na ipilimumab kombinovaný s chemoterapií, jinými checkpoint inhibitory a preparáty cílené léčby u pacientů s NSCLC i SCLC. Např. studie NCT02279732 hodnotící význam kombinace ipilimumabu a chemoterapie ve složení karbolpaptina + paklitaxel v 1. linii léčby pacientů se skvamózním histologickým typem NSCLC, studie hodnotící kombinaci s nivolumabem byly zmíněny v předchozím  textu [58].

Tremelimumab

Tremelimumab je humanizovaná IgG2 monoklonální protilátka cílená na CTLA-4. Randomizovaná klinická studie fáze II, NCT00312975, hodnotila význam udržo-vací léčby tremelimumabem (15 mg/kg, q90d) u 87 pacientů s pokročilým stadiem (IIIB/IV) NSCLC, kteří neprogredovali na léčbě 1. linie chemoterapií platinovým dubletem. Výsledky studie neprokázaly významné prodloužení PFS, léčebné odpovědi bylo dosaženo u 4,8 % pacientů [59].

V současné době probíhající klinické studie fáze III, které hodnotí tremelimumab v kombinaci s durvalumabem u pacientů s pokročilým NSCLC, byly zmíněny v předchozím textu.

Protinádorové vakcíny

Základní princip účinku protinádorových vakcín spočívá v indukci specifické imunitní reakce proti nádoru podáním různě upravených antigenů přítomných na nádorových buňkách, většinou v kombinaci s imunostimulačním adjuvans, které má zvýšit schopnost antigenu stimulovat imunitní systém. V minulosti bylo zkoumáno mnoho typů protinádorových vakcín u různých zhoubných nádorů. Ve většině případů se však tento způsob imunoterapie nesetkal s velkým úspěchem. U pacientů s karcinomem plic byly v minulosti testovány různé protinádorové vakcíny, v rámci adjuvantní léčby, u pacientů s časným stadiem a rovněž v rámci paliativní léčby u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC i SCLC. Bohužel, doposud provedené klinické studie nevedly k výraznému úspěchu a imunoterapie pomocí protinádorových vakcín není v současné době užívána v klinické praxi. Z neúspěšných randomizovaných klinických studií fáze III u NSCLC lze uvést např. MAGRIT, START a STOP [60–62]. V léčbě SCLC byly bez většího úspěch testovány např. vakcíny obsahující kyselinu polysialovou (polySA) nebo  Bec2 [63–65].

Ve studii MAGRIT byl hodnocen význam vakcíny, která se skládá z rekombinantního proteinu MAGE-A3 (melanomaspecific antigen A3) a imunostimulačního adjuvans u 2 270 pacientů po radikální resekci NSCLC stadia IB, II a IIIA (s nebo bez léčby adjuvantní chemoterapií), kteří měli nádor vykazující expresi MAGE-A3. Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1 (vakcína: placebo). Studie nesplnila primární cíl, kterým bylo přežití bez recidivy (disease free survival – DFS)   (60,5 vs. 57,9 měsíce, HR 1,02; p = 0,74) [60]. Studie START hodnotila význam lipoproteinové vakcíny tecemotide, která indukuje imunitní odpověď na nádorové buňky exprimující MUC1 (mucinous glycoprotein-1) antigen u 1 514 pacientů s neresekabilním NSCLC stadia III, po konkomitantní či sekvenční chemoradioterapii. Studie neprokázala signifikantní zlepšení OS v celkové populaci (25,6 vs. 22,3 měsíce, HR 0,88; p = 0,123), ale v podskupině pacientů léčených konkomitantní chemoradioterapií byl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v OS (30,8 vs. 20,6 měsíce, HR 0,78; p = 0,016) [61]. Ve studii STOP byl zkoumán význam podání vakcíny belagenpumatucel-L u 532 pacientů s pokročilým stadiem NSCLC (st. III/IV), kteří neprogredovali během 1. linie chemoterapie založené na platinovém dubletu. Výsledky studie neprokázaly významné prodloužení OS (20,3 vs. 17,8 měsíce, HR 0,94; p = 0,594) ani PFS (4,3 vs. 4,0 měsíce, HR 0,99; p = 0,947) [62]. Studie EORTC 08971 hodnotila význam léčby vakcínou Bec2 u 515 pacientů s limitovaným stadiem (limited desease – LD) SCLC po léčbě chemoterapií a radioterapií. Výsledky studie neprokázaly významné prodloužení PFS (6,3 vs. 5,7 měsíce, HR 1,11; p = 0,2995) ani OS (16,4 vs. 14,3 měsíce, HR 1,12; p = 0,2834) [65].

Závěr

Imunoterapie představuje dynamicky se rozvíjející oblast systémové onkologické léčby a v poslední době se začíná významně uplatňovat v léčbě pacientů s plicním karcinomem. Nejlépe využitelný typ imunoterapie v současné době představují checkpoint inhibitory, které ukazují příznivé výsledky zejména v léčbě pacientů s pokročilým stadiem NSCLC a jsou intenzivně zkoumány i u pacientů s SCLC. Imunoterapie je většinou využívána a zkoumána u pokročilých stadií onemocnění, ale její potenciální využití v budoucnu lze spatřovat i v léčbě časných stadií, v rámci adjuvantní systémové léčby.

V léčbě pacientů s pokročilým stadiem NSCLC se úspěšně etablovaly zatím dva anti-PD-1 checkpoint inhibitory, nivolumab a pembrolizumab. Další checkpoint inhibitory jako jsou atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipilimumab a tremelimumab jsou v současné době předmětem řady klinických studií, jejichž výsledky jsou mnohdy netrpělivě očekávány. Přehled výsledků nejvýznamnějších klinických studií fáze III u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC je uveden v tab. 1, přehled aktuálně probíhajících klinických studií sumarizuje tab. 2 (NSCLC) a tab. 3 (SCLC). Zajímavým  tématem je otázka využitelnosti a spolehlivosti prediktivních biomarkerů, které by bylo možné využít k selekci vhodných pacientů pro tuto léčbu. Hlavní diskutovaný prediktivní biomarker zde představuje exprese PD-L1. V léčbě pacientů s pokročilým SCLC jsou checkpoint inhibitory intenzivně zkoumány a slibné  výsledky některých studií nasvědčují tomu, že snad i zde v budoucnu naleznou tyto preparáty své místo. Nadějnou oblast imunoterapie představují různé kombinace checkpoint inhibitorů s jinými checkpoint inhibitory, chemoterapií nebo cílenou léčbou. Různé kombinační režimy jsou zatím zkoumány v řadě klinických studií. Zdá se, že některé takové režimy by mohly vést ke zlepšení efektu terapie, za cenu akceptabilní toxicity. Zajímavé budou jistě i výsledky studií, kde je hodnocen význam kombinace checkpoint inhibitorů s cílenými preparáty u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací genu EGFR nebo ALK translokací.

Závěrem můžeme konstatovat, že rozvoj imunoterapie v poslední době významně přispívá ke zlepšení výsledků systémové léčby zejména pacientů s pokročilým stadiem NSCLC a přináší snad i naději na zlepšení situace v léčbě  SCLC.

Práce byla financována z Národního programu udržitelnosti I (NPU I) č. LO1503 poskytovaného Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy a grantového projektu 17-30748A poskytovaného Ministerstvem zdravotnictví ČR.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a

FN Plzeň

Alej Svobody 80

30100 Plzeň

e-mail: fiala.o@centrum.cz

Obdrženo: 31. 8. 2017

Přijato: 7. 9. 2017