The Inclusion of a Gemcitabine + Nab-paclitaxel Regimen as a 2^nd Line Treatment for Advanced Pancreatic Cancer – First Experience

Czech version English version

: M. Vočka; L. Petruželka
: Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
: Klin Onkol 2017; 30(6): 452-455
: Original Articles
prolekare.web.journal.doi_sk: https://doi.org/10.14735/amko2017452

Východiska:
Karcinom slinivky břišní představuje čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí na nádorová onemocnění celosvětově. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší.

Soubor pacientů a metody:
Do hodnocení bylo zařazeno 19 pacientů léčených ve 2. linii paliativní terapie kombinací gemcitabin + nab-paklitaxel pro lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom slinivky břišní v období mezi říjnem 2014 a prosincem 2016 na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni nemocní absolvovali kombinovanou chemoterapii gemcitabin (1 000 mg/m2) + nab-paklitaxel (125 mg/m2) týdně s týdenní pauzou po třech aplikacích. Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí (disease control rate – DCR), doba do progrese onemocnění (time to progression – TTP) a celkové přežití (overal survival – OS)) a výskyt nežádoucích účinků.

Výsledky:
Kontroly onemocnění bylo dosaženo dle RECIST kritérií u 9 pacientů (56,3 %, u 2 pacientů došlo k parciální regresi). Bylo dosaženo mediánu TTP 5,5 měsíce a medián OS dosáhl 10,1 měsíce.

Závěr:
U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii paliativní terapie vést k prodloužení TTP a OS při zachování dobré kvality života nemocných.

Klíčová slova:
karcinom pankreatu – gemcitabin – nab-paklitaxel – účinnost – toxicita

Východiska

Karcinom slinivky břišní představuje čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí na nádorová onemocnění celosvětově [1]. V ČR je jich ročně diagnostikováno přibližně 2 200 (data SVOD 2014), s postupným mírným nárůstem incidence bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [2]. Prognóza tohoto onemocnění zůstává velmi špatná, s 5letým přežitím 5 % a mediánem celkového přežití (overal survival – OS) u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu 3–6 měsíců [3,4].

Řadu let byla monoterapie gemcitabinem jedinou účinnou možností systémové léčby [5,6]. Změnu terapeutických postupů přinesly až výsledky klinických studií PRODIGE 4/ACCORD 11 a IMPACT. V klinické studii PRODIGE 4/ACCORD 11 bylo v rameni s režimem FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) dosaženo mediánu OS 11,1 měsíce vs. 6,8 měsíce při monoterapii gemcitabinem [7]. V klinické studii IMPACT byl prokázán efekt přidání nab-paklitaxelu ke gemcitabinu na prodloužení mediánu přežití 8,5 vs. 6,7 měsíce při monoterapii gemcitabinem (HR 0,72; 95% CI 0,62–0,83; p < 0,0001). Podobně signifikantní prodloužení bylo pozorováno u času do progrese (time to progression – TTP) – 5,5 vs. 3,7 měsíce při monoterapii (HR 0,69; 95% CI 0,58–0,82; p < 0,0001). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie G3/4 38 %) [8]. V tab. 1 je uvedeno původní dávkování v uvedené klinické studii. V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace těchto kombinovaných režimů. Vliv dávkových modifikací na léčebnou účinnost není znám a je předmětem řady klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávky nemusí být na úkor účinnosti při současném významném snížení toxicity, např. dříve publikovaná data účinnosti a toxicity modifikovaného FOLFIRINOXu [9,10].

**1. Dávkovací schéma použité v klinické studii IMPACT.**

Doporučení pro 2. linii paliativní léčby pacientů s karcinomem pankreatu vycházejí z použitých cytostatik v 1. linii terapie, tedy po selhání FOLFIRINOXu gemcitabin v monoterapii nebo po selhání kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel režim založený na 5-fluorouracilu. Nejdůležitější roli při rozhodování o další terapii hraje celkový stav pacienta, předchozí terapie a reziduální toxicita. Dle dostupných dat pouze 40 % pacientů dostane po selhání 1. linie terapie 2. linii [11].

Randomizovaná klinická data pro účinnost kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii paliativní terapie po selhání režimu FOLFIRINOX nejsou k dispozici. Cílem této retrospektivní analýzy je zhodnocení účinnosti této kombinace po selhání FOLFIRINOXU u pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem pankreatu na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze.

Pacienti a metody

Pacienti

V období mezi říjnem 2014 a prosincem 2016 bylo na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze pro karcinom slinivky břišní léčeno ve 2. linii paliativním režimem gemcitabin + nab-paklitaxel 19 nemocných (10 mužů a 9 žen) s mediánem věku 61,8 roku (39,4–72,4). V 1. linii byli všichni pacienti léčeni modifikovaným režimem FOLFIRINOX. Diagnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (v 11 případech, z toho materiál získán ve 2 případech během explorativní laparotomie a v 9 případech jehlovou jaterní biopsií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (v 8 případech, materiál získán jehlovou aspirační biopsií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. 2. Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (8 pacientů ve výkonnostním stavu (performance status – PS) 0 a 11 pacientů v PS 1). U 6 nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery – tab. 3).

**3. Základní biochemické charakteristiky pacientů v době zahájení terapie.**

Podávaný režim

Režim gemcitabin + nab-paklitaxel byl podáván ve schématu dle studie IMPACT. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemický profil vč. nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 kritérií.

Statistika

Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, maximum, minimum, TTP a OS, které byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek. Hladina statistické významnosti α byla stanovena na 0,05.

Výsledky

Terapii kombinací gemcitabin + nab-paklitaxel absolvovalo 19 pacientů po předchozím selhání 1. linie léčby modifikovaným FOLFIRINOXem s mediánem TTP 5,2 měsíce (3,3–22,9).

Ve 2. linii bylo dosaženo mediánu TTP 6,5 měsíce (graf 1). Nejlepší dosaženou odpovědí (best overall response – BOR) byla u 2 pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o ≥ 30 %), u 7 pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < 20 % nebo zmenšení tohoto rozměru o ≥ 30 %), u 7 pacientů progrese onemocnění (progressive disease – PD) (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o ≥ 20 % nebo výskyt nového ložiska). U 3 pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po 3 měsících terapie). Kontroly onemocnění tedy bylo dosaženo u 56,3 % hodnotitelných pacientů. V současné době je 7 pacientů stále na léčbě gemcitabin + nab-paklitaxel. Medián OS dosáhl 10,1 měsíce (graf 2).

**1. TTP u pacientů léčených režimem gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii (medián 5,5 měsíce).**

**2. OS pacientů léčených režimem gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii (medián 10,1 měsíce).**

U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (NÚ) (tab. 4). Nejčastějším NÚ stupně 3 a více byla neutropenie (26,3 % pacientů). Dalšími NÚ stupně 3 a více byla neuropatie (15,8 %), anémie (10,5 %) a průjem (5,3 %).

Diskuze

Užití režimu gemcitabin + nab-paklitaxel v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení TTP i OS pacientů v 1. linii léčby. Nejčastějšími NÚ stupně 3–4 provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie (38 %, z toho 3 % febrilních neutropenií), leukopenie (31 %), únava (17 %), periferní neuropatie (17 %), trombocytopenie (13 %), anémie (13 %) a průjem (6 %) [8]. Současné možnosti volby léčby v 1. linii jsou kombinace FOLFIRINOX, gemcitabin + nab-paklitaxel nebo monoterapie gemcitabinem (NCCN 2017, ESMO doporučení). Léčba vyšší linie je používaná u vybraného spektra pacientů (PS, komorbidity, složení chemoterapie použité v 1. linii léčby, odpověď na léčbu 1. linie, spolupráce pacienta). Optimální léčba 2. linie není známa a kromě monoterapie gemcitabinem nebo fluoropyrimidinů je v současnosti léčbou volby nanoliposomální irinotekan (v ČR nedostupný) + 5-FU nebo kombinace s oxaliplatinou. Po selhání chemoterapie FOLFIRINOX je novou možností kombinovaná léčba gemcitabin + nab-paklitaxel, která je u správně vybraných nemocných novou možností [12]. Při současné personalizaci léčby 2. linie nelze očekávat klinickou studii ve 2. linii porovnávající gemcitabin s nebo bez nab-paklitaxelu obdobně jako v 1. linii.

V rámci této analýzy bylo sledováno 19 pacientů, kteří byli režimem gemcitabin + nab-paklitaxel léčeni na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze ve 2. linii paliativní terapie. U těchto pacientů bylo dosaženo mediánu TTP 5,5 měsíce. Kontroly onemocnění bylo dle RECIST kritérií dosaženo u 9 (56,3 %) z 16 hodnotitelných pacientů. Medián OS dosáhl 10,1 měsíce.

Srovnatelná randomizovaná data pro gemcitabin ve 2. linii nejsou k dispozici. Tři dostupné randomizované studie pro 2. linii terapie pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu ukazují medián OS 4,8–6,1 měsíce. CONCO-01 a -003 srovnávají podání kombinace oxaliplatina + leukovorin + 5-fluorouracil (n = 23; n = 76) proti podpůrné terapii a kombinaci leukovorin + 5-fluorouracil po selhání gemcitabinu v monoterapii (medián OS 4,8 měsíce a 5,9 měsíce) [13,14]. Studie fáze III NAPOLI-1 srovnávala kombinaci nanoliposomálního irinotekanu + leukovorinu + 5-fluorouracilu vs. nanoliposomální irinotekan samotný vs. leukovorin + 5-fluorouracil samostatně s dosažením mediánu OS 6,1 vs. 4,9 vs. 4,2 měsíce (HR 0,67; 95% CI 0,49–0,92; p = 0,012) [15].

Přestože jsou výsledky limitovány malým počtem pacientů a krátkým časem sledování, potvrzují účinnost kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel při zachování dobré kvality života pacientů. Z hlediska NÚ byly zaznamenány očekávané NÚ stupně 3–4 odpovídající datům z dostupné literatury (neuropatie 26,3 %, periferní neuropatie 15,8 % a anémie 10,5 %) a kombinace je klinicky použitelná při pečlivé monitoraci NÚ.

Závěr

U pacientů v dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým nebo generalizovaným karcinomem pankreatu může zařazení režimu gemcitabin + nab-paklitaxel po selhání 1. linie chemoterapie vést k významnému prodloužení TTP i OS při zachování dobré kvality života nemocných.

Tato práce byla podpořena grantem PROGRES-Q-25/LF1, Ligou proti rakovině a AZV ČR 15-28188A.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Michal Vočka

Onkologická klinika

1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 499/2

Praha 2

128 00

e-mail: michal.vocka@vfn.cz

Obdrženo: 11. 7. 2017

Přijato: 20. 9. 2017

Sources

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65 (1): 5–29. doi: 10.3322/caac.21254.

2. Svod.cz. [online]. Dostupné na: www.svod.cz.

3. Hidalgo M. Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2010; 362 (17): 1605–1617. doi: 10.1056/NEJMra0901557.

4. Carrato A, Falcone A, Ducreux M et al. A Systematic Review of the Burden of Pancreatic Cancer in Europe: Real-World Impact on Survival, Quality of Life and Costs. J Gastrointest Cancer 2015; 46 (3): 201–211. doi: 10.1007/s12029-015-9724-1.

5. Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7 (6): 593–600.

6. Burris IHA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15 (6): 2403–2413. doi: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403.

7. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364 (19): 1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923.

8. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreaticcancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369 (18): 1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369.

9. Vočka M, Petruželka L. Zařazení režimu FOLFIRINOX do algoritmu léčby metastazujícího karcinomu slinivky břišní – první zkušenosti. Gastroent Hepatol 2014; 68 (5): 436–440. doi: 10.14735/amgh2014436.

10. Vočka M, Petruželka L. Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu – účinnost a toxicita. Gastroent Hepatol 2016; 70 (5): 413–417. doi: 10.14735/amgh2016413.

11. Smyth EN, Bapat B, Ball DE et al. Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Treatment Patterns, Health Care Resource Use, and Outcomes in France and the United Kingdom Between 2009 and 2012: A Retrospective Study. Clin Ther 2015; 37 (6): 1301–1316. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.03.016.

12. Bertocchi P, Abeni C, Meriggi F et al. Gemcitabine Plus Nab-Paclitaxel as Second-Line and Beyond Treatment for Metastatic Pancreatic Cancer: a Single Institution Retrospective Analysis. Rev Recent Clin Trials 2015; 10 (2): 142–145.

13. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 2011; 47 (11): 1676–1681. doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.011.

14. Oettle H, Riess H, Stieler JM et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol 2014; 32 (23): 2423–2429. doi: 10.1200/JCO.2013.53.6995.

15. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387 (10018): 545–557. doi: 10.1016/S0140-6736 (15) 00986-1.