Lymfedém po operacích na spádových lymfatických uzlinách pro karcinom prsu

Východiska:
Léčba karcinomu prsu je zásadně multimodální a její nedílnou součástí jsou chirurgické výkony na spádových mízních uzlinách. Indikační kritéria operací se v návaznosti na rozvoj ostatních modalit neustále vyvíjejí. Je třeba zvažovat nejen diagnostický či léčebný benefit, ale přihlížet i k riziku nežádoucích účinků. Předchozí studie prokázaly, že axilární disekce (axillary lymph node dissection – ALND) je zatížena vysokou frekvencí chronického lymfedému paže a hrudní stěny, nicméně určité procento pacientek jím může trpět i po sentinelové biopsii (SLNB).

Cíl:
Sdělení se věnuje patofyziologii lymfedému, jeho možným prediktivním faktorům a komplikacím. Dále předkládá přehled publikovaných studií srovnávajících incidenci lymfedému po současných výkonech na spádových uzlinách pro karcinom prsu spolu s aktuálními trendy snižování radikality těchto operací a stručně zmiňuje možnosti preventivních či léčebných chirurgických výkonů pro lymfedém.

Závěr:
Jak ALND, tak SLNB jsou zatíženy klinicky významným rizikem lymfedému. Toto riziko je závažnější po ALND. Ve střednědobém horizontu trpí cca 7–59 % operovaných pacientů lymfedémem. Incidence lymfedému po SLNB, považované za velmi šetrnou metodu, však také není zanedbatelná (0–14 %). Vzhledem ke stále narůstajícímu počtu pacientek přežívajících po léčbě mamárního karcinomu je žádoucí, aby nežádoucí účinky axilárních operací byly v praxi dlouhodobě sledovány. Výsledky publikovaných studií podporují výzkum léčebných metod, které by umožnily snižování chirurgické radikality, tedy další eliminaci chirurgických výkonů v axile při zachování či zlepšování celkové léčebné účinnosti.

Klíčová slova:
nádory prsu – biopsie sentinelové lymfatické uzliny – disekce axily – nežádoucí účinky – lymfedém po mastektomii

Úvod

Léčba karcinomu prsu je zásadně multimodální a její nedílnou součástí jsou chirurgické výkony na spádových mízních uzlinách. V současnosti je význam těchto operací u převážné většiny pacientek spíše diagnostický. Informace o rozsahu lymfatických metastáz slouží k upřesnění stadia (tzv. stagingu) a prognózy nemoci a řadí se mezi důležitá indikační kritéria adjuvantní radioterapie a chemoterapie. Standardní chirurgickou procedurou k zjištění stavu spádových uzlin byla dříve u všech léčených pacientek disekce axily (axillary lymph node dissection – ALND). V 90. letech 20. století byla u pacientek bez klinických známek uzlinových metastáz nahrazena sentinelovou biopsií (sentinel lymph node biopsy – SLNB) [1,2] s disekcí vyhrazenou jen pro případy s nálezem metastáz v sentinelové uzlině (sentinel lymph node – SLN). Indikační kritéria operací se však, v návaznosti na rozvoj ostatních modalit, neustále vyvíjejí. Nyní se do klinické praxe postupně prosazuje vynechávání disekce po pozitivní SLNB (studie ACOSOG Z0011, IBCSG 23-01) [3,4], řazení SLNB až do období po neoadjuvantní léčbě (studie ACOSOG Z1071, SENTINA) [5,6], nahrazování ALND radioterapií (studie EORTC 10981-22023 AMAROS) [7], a zkoumá se dokonce možnost úplného vynechání výkonu na spádových uzlinách (studie SOUND) [8]. Jedním z hlavních důvodů snižování chirurgické radikality je riziko vzniku lymfedému ipsilaterální paže [9,10] a hrudní stěny [11,12] po ALND. Proti původnímu předpokladu byl lymfedém dokumentován i u určitého procenta pacientek po SLNB [13].

Klinický obraz

Sekundární lymfedém je způsoben chronickým městnáním tkáňového moku v intersticiu v důsledku neadekvátní centripetální lymfatické drenáže příslušné tributární oblasti [14]. V iniciální tekutinové fázi (tzv. pitting edema – kompresí tkání lze vytlačit důlek) dochází ke zvětšení objemu epifasciálního prostoru v důsledku stagnace intersticiální tekutiny se zvýšenou koncentrací vysokomolekulárních proteinů a dalších makromolekul, které osmoticky poutají vodu. Pod místem obstrukce dochází k postupnému šíření lymfedému distálním směrem v důsledku prvotní lymfatické hypertenze zbylých kolektorů, která posléze přechází v lymfangiektázii a valvulární insuficienci způsobující retrográdní tok lymfy z podkoží do dermálního plexu [15,16]. Stěny lymfatických cév fibrotizují, dochází v nich k ukládání fibrinových trombů s obliterací dalších lymfatických kanálů a tvorbou lymfo-venózních shuntů. Pokud není lymfedém adekvátně léčen, stav progreduje do solidní fáze (tzv. non-pitting edema) charakterizované hromaděním tukové tkáně a ireverzibilní fibrotizací. Protrahovaný vysokoproteinový otok totiž vede k aktivaci adipocytů, fibroblastů a makrofágů s následnou zvýšenou tvorbou kolagenových depozit v intersticiu, destrukcí elastických vláken a produkcí fibrosklerotické tkáně. Posléze se tyto pevné složky podílejí na nárůstu objemu z 90 % [14,17]. Epidermis je v příslušné oblasti ztluštělá, dochází k hyperkeratinizaci a tvorbě bradavičnatých útvarů (tzv. papilomatosis cutis lymphostatica). Současně jsou přítomny četné ragády doprovázené lymforhoeou, které jsou vstupní bránou infekce kůže a podkoží. Často je patrný obraz tzv. peau d‘orange způsobený kongescí dermálních lymfatik [18].

Dělení stadií lymfedému paže dle International Society of Lymphology [19] je následující:

• 0. stadium – latentní s narušením lymfatické drenáže, ale dosud bez patrného otoku;
• 1. stadium – otok není trvalý, akumulace tekutiny se zmírňuje při elevaci paže;
• 2. stadium – otok není zmírněn při elevaci paže, zpočátku při tlaku palce na postiženou partii se tvoří důlek, pozdější změny vedou k absenci tohoto příznaku (obr. 1);
• 3. stadium – deformace postižených partií s fibrotizací podkoží, nejtěžším stadiem je elefantiáza.

Lokální imunologické poruchy

Chronická lymfostáza vede k narušení fyziologické lokální imunitní odpovědi. Tato porucha představuje predispozici k recidivujícím zánětům kůže a podkoží, jako je erysipel [20,21], celulitida [22,23] a lymfangioitida [21], které se samy o sobě dále podílejí na dalším zhoršování lymfedému, a ekzematizace nebo mykózy [18].

Dalším závažným důsledkem jsou sekundární malignity, na jejichž vzniku se vedle narušení imunitních reakcí v postižené oblasti podílí stimulace angiogeneze s proliferací krevních a lymfatických kolaterál [24]. Mezi maligní tumory asociované s chronickým lymfedémem končetin patří relativně vzácný, ale vysoce maligní lymfangiosarkom (tzv. Stewartův-Trevesův syndrom) [25,26], popsány byly i případy Kaposiho sarkomu, kožního lymfomu, maligního melanomu, bazocelulární a spinocelulární karcinomy a karcinom z Merkelových buněk [27].

Srovnání morbidity ALND a SLNB

Dosavadní studie na téma morbidity po chirurgických výkonech v axile dospěly převážně k výsledku, že ALND je zatížena významně vyšší frekvencí lymfedému než SLNB. Výsledky dosažené v jednotlivých studiích se však často výrazně liší v konkrétních hodnotách. Situace je komplikovaná tím, že neexistuje jednoduchá a standardizovaná metoda k hodnocení přítomnosti a závažnosti lymfedému. Do dnešní doby bylo na dané téma publikováno 22 prospektivních studií [4,28–53], z toho devět bylo randomizovaných [4,34,39,41,43,45,48,49,51]. Interpretace výsledků je problematická z důvodu celé řady metodologických odlišností, jako je design studie, délka sledování, definice lymfedému, způsob jeho stanovení (objektivní, či subjektivní hodnocení, odlišné hraniční hodnoty). V některých studiích chybí srovnání se stavem před operací [4,30,33,34,45,49] či s kontralaterální stranou [36,42], což mohlo výsledky podstatně ovlivnit [46], jedná se o malý počet pacientů [28,30,35,38,40], chybí opakování měření v předem definovaných časových odstupech [4,28,30,31,33,38,46,47] nebo jsou slučovány výsledky kontrolních měření v příliš širokém časovém rozpětí dohromady [4,28,30,31,42,46,47,49]. Problémem analýzy randomizovaných studií dle původního léčebného záměru (tzv. intention-to-treat) bylo zahrnutí výsledků části pacientek s pozitivní SLNB a následně doplněnou disekcí (17,4–40,0 %) [39,41,45,48] a/nebo ozářením celé axily (0,7– 6,9 %) [41,51] do kohorty SLNB. Tyto skutečnosti mohly způsobit nadhodnocení výskytu obtíží po SLNB. Odlišnosti v léčbě ve skupině ALND mohly rovněž vést k ovlivnění výsledků. Ve většině studií pacientky podstoupily disekci I. a II. etáže, nicméně ve třech studiích byla u 80,6–100 % elektivně disekována i III. etáž [34,41,45]. Naopak k podhodnocení výsledků mohlo dojít ve studii ALMANAC tím, že 25 % žen v kontrolní skupině s ALND podstoupilo pouze axilární sampling [41]. Do několika analýz po ALND byly zahrnuty rovněž pacientky s ozářením všech etáží axily (1,1–83,0 %) [36,40,42,50–52]. Zmíněná nekonzistence vychází ze skutečnosti, že striktní randomizace a unifikace klinických postupů jen z důvodu posuzování četnosti nežádoucích účinků je z etického hlediska nepřijatelná.

Frekvence objektivně měřitelného lymfedému v dosavadních studiích široce kolísala. Hodnoty po SLNB se pohybovaly mezi 1 a 6 % a po ALND mezi 7 a 37 % [29,34,42,43,45,53]. Široké rozmezí pramení z absence standardizované metody, kterou by byl lymfedém spolehlivě diagnostikován a re- producibilně posuzována jeho závažnost [54,55]. Metoda měření obvodu je jednoduchá a při zohlednění obvodu i druhostranné končetiny eliminuje možné změny BMI v čase. Opakovaná měření v předem definovaných oblastech s orientací pomocí různých kostních protuberancí byla použita v řadě studií [29,30,32,34,37,42,43,45,46] a její výsledky korelují s hodnotami získanými pomocí volumometrie [56,57]. Studie, které srovnávaly střednědobé rozdíly ve výpočtu objemu paže na základě měření obvodů horní končetiny [31,37,48–50] či pomocí výtlaku vody [29,44,51,53], rovněž ve většině případů konstatovaly signifikantně lepší výsledky po SLNB. Pouze v případě dvou randomizovaných studií nebyly rozdíly statisticky významné [39,41].

Měření obvodů či výpočet objemu končetiny však neumožňuje rozlišení mezi změnami v zastoupení jednotlivých typů měkkých tkání (tuk, svaly, extracelulární tekutina), což může výsledky poněkud zkreslovat. Toto rozlišení je možné např. pomocí bioimpedanční metody, která je na základě měření odporu tkání při průchodu střídavého proudu schopna detekovat zvýšenou akumulaci tekutiny v intersticiu a zachytit tak počínající rozvoj lymfedému ještě před jeho klinickou manifestací, tj. nárůstem objemu končetiny [58,59]. To by mělo klinický význam, neboť časná diagnóza a zahájení léčby ještě před rozvojem výrazného otoku a fibrózy účinněji napomáhají jeho redukci [12,60,61]. Bioimpedanční metoda však nebývá v klinické praxi běžně dostupná.

Klinicky relevantní je ale také subjektivní hodnocení lymfedému, tedy pocit vnímání otoku končetiny samotným pacientem. Při subjektivním hodnocení byl jeho výskyt ještě četnější (0–14 % po SLNB vs. 7–59 % po ALND) [28,33,38,40,41,43,44]. Někteří autoři soudí, že subjektivně udávané hodnoty mohou být nepatřičně nadhodnoceny záměnou s jinými pocity, jako je bolest či snížená citlivost v důsledku přerušení senzitivních nervů [40,46,47]. Ze studie Czerniec et al nicméně vyplynulo, že subjektivní pocit otoku velmi dobře koreloval s výsledky dosaženými pomocí bioimpedanční metody [59]. To je v souladu s nálezy, že subjektivně vnímaný otok je dobrým prediktorem následného rozvoje klinicky patrného lymfedému [12,59], protože pacientem je vnímán zvyšující se tlak v intersticiu již v době, kdy není technicky měřitelný [62]. V klinické praxi by tedy subjektivní stesky neměly být podceňovány, resp. měla by jim být věnovaná náležitá pozornost. Ve třech randomizovaných studiích (ALMANAC, ACOSOG Z0011 a podskupina pN0 případů ve studii Purushotham et al) byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve frekvenci subjektivně posuzovaného lymfedému, zatímco výsledky klinického měření obvodu nebo objemu horní končetiny v období 12 měsíců nebyly prokázány [39,41,43].

Co se týká vývoje lymfedému v čase, nepřinášejí dosavadní studie jednoznačné závěry. Ve studii Pain et al vznikl lymfedém u většiny pacientek v období prvního roku po operaci [61], zatímco Petrek et al pozorovali, že 77 % všech případů lymfedému vzniklo v období do 3 let po operaci s dalším meziročním růstem o 1 % [63].

Z faktorů, které se mohou na dlouhodobých nežádoucích následcích podílet, zmiňme rozsah axilárního metastatického postižení [64]. Dalším významným faktorem může být i radioterapie na oblast spádové lymfatické oblasti, která dle literárních údajů prokazatelně zvyšuje incidenci lymfedému [36,37,43,50, 51,65,66].

Chemoterapie dle některých studií může také lymfedém ovlivňovat [10,50, 65], ve většině prací se však její vliv ne- ukázal statisticky významný [30,33,66,67].

Rovněž rozsah výkonu na prsu může být z hlediska lymfedému významný, v metaanalýze Tsai et al byla zaznamenána vyšší četnost lymfedému u pa- cientů po totální mastektomii ve srovnání s lumpektomií [64].

Řada studií potvrdila spojitost lymfedému a obezity [68,69].

Vznik lymfedému pouze u určitého procenta pacientek po ALND je také někdy vysvětlován přítomností konkrétní anatomické varianty lymfatické drenáže horní končetiny. Hlavní rozdíl spočívá v průběhu laterálního provazce lymfatických kolektorů paže. Ten může ústit buď do axilárních uzlin, nebo směřovat přímo do supraklavikulární či infraklavikulární oblasti. Druhá možnost představuje obchvatovou cestu drenáže, která je schopna zabránit rozvoji lymfedému. Výsledná úroveň postižení pak dále záleží na výskytu spojek s radiálním svazkem předloktí. Pokud jsou přítomny (tzv. dlouhý typ), je možné, že bude lymfedému ušetřena celá končetina. V opačném případě (tzv. krátký typ) může být drénována oblast paže, ale lokalizovaný edém postihne předloktí. Kromě anatomických změn končetiny s otevřením lymfo-lymfatických spojek [70] byla popisována i možnost vzniku lymfo-venózních anastomóz s přesměrováním toku lymfy distálně od oblasti poškození [70,71]. Funkční adaptaci na patologický stav pak představuje zvýšená proteolytická aktivita makrofágů s degradací makromolekul na nízkomolekulární peptidy a fragmenty proteinů schopné pronikat z intersticia do žilního oběhu [72]. Dokládal to mimo jiné experiment s bilaterální subkutánní aplikací radioaktivně značeného imunoglobulinu před a 3 měsíce po ALND. Ve srovnání s kontralaterální končetinou bylo na paži operované strany detekováno signifikantní zvýšení vychytávání radioizotopu ve venózní krvi [70,71].

Snahy o prevenci lymfedému

Jednou z metod navržených ke snižování incidence lymfedému po operacích v axile je reverzní mapování lymfatik (axillary reverse mapping – ARM). Jeho podstatou je peroperační identifikace a cílené šetření lymfatické drenáže horní končetiny při průběhu axilou během ALND či SLNB. K vizualizaci lze použít patentní modř, radioizotop či fluorescenční činidlo. Prospektivní studie Yue et al prokázala na souboru 265 pacientek s RAME příznivý vliv ARM na redukci lymfedému horní končetiny (z 33,0 % v kontrolní skupině na 5,9 % po ARM; p < 0,001) [73]. K obdobnému zjištění posléze dospěla i metaanalýza Han et al z roku 2016, která uvádí souhrnnou frekvenci lymfedému paže po všech zákrocích v axile 4,1 % (95% CI 2,9–5,9 %). Rovněž ale vyslovila závěry, že úspěšnost identifikace drenáže horní končetiny je relativně uspokojivá pouze u ALND (82,8 %, 95% CI 78,0–86,6 %), zatímco u SLNB má její použití omezené možnosti (úspěšnost detekce lymfatické drenáže paže pouze v 38,2 % případů, 95% CI 32,9–43,8 %). Dalším, podstatně závažnějším problémem je ale onkologická bezpečnost tohoto postupu. Na případech SLNB bylo demonstrováno, že v 19,6 % (95% CI 14,4–26,1 %) byla SLN totožná s uzlinou vizualizovanou při reverzním mapování (tzv. crossover rate), přičemž v 16,9 % (95% CI 14,2–20,1 %) již byla metastaticky postižena [74]. Tato čísla jsou alarmující, neboť riziko opomenutí exstirpace infiltrované SLN převyšuje samotnou pravděpodobnost vzniku lymfedému po SLNB [75]. In vivo zjištěnou skutečnost, že se drenáž prsu a horní končetiny mohou skutečně překrývat, potvrdila i anatomická studie pražských autorů Pavlišty a Elišky na kadaverech. Mediální kolektory paže směřující do distální části axily v 10,8 % ústily do SLN pro oblast prsu a v dalších 13,0 % do uzliny v její těsné blízkosti [76]. A v neposlední řadě tuto skutečnost dokumentují i dva dosud nepublikované případy z našeho pracoviště, kdy v SLN pro karcinom prsu byla nalezena metastáza melanomu lokalizovaného na příslušné horní končetině. V rámci snahy o prevenci lymfedému využil Boccardo et al v 19 případech peroperační vizualizace aferentních kolektorů paže k provedení okamžitých lymfatiko-venózních anastomóz (LVA) s žilními přítoky v. axillaris. U žádné z pacientek se lymfedém v období 6 a 12 měsíců po ALND nevyskytl. V dané oblasti je nicméně potřeba dalších studií, které by na velkých souborech řádně ověřily onkologickou bezpečnost a také skutečnou schopnost redukovat lymfedém [77].

Občasně jsou některými pracovišti referovány endoskopické ALND [78,79] či SLNB [78,80]. Tuto metodu však nelze považovat za opodstatněnou, neboť je příliš technicky a časově náročná a nebyla potvrzena její onkologická bezpečnost [80,81]. Slibné výsledky předložila rozsáhlá prospektivní randomizovaná multicentrická studie čínských autorů s 1 027 pacientkami, která dokumentovala statisticky významné snížení otoku paže, četnosti bolestí a dysestézií v axile a peroperační krevní ztráty (p < 0,001) při endoskopické operaci ve srovnání s klasickým přístupem. Současně způsob provedení prokazatelně neovlivnil bezpříznakové přežití (p = 0,88), ani celkové přežití (p = 0,95) [79]. Nicméně je známo, že některé chirurgické postupy specifické pro Asii jsou obtížně realizovatelné v euro-americké populaci.

Léčba lymfedému

Léčba již vzniklého lymfedému představuje celoživotní problém. Zahajuje se komplexní dekongestivní terapií, jejímž účelem je podpora dosud zachované resorpční a transportní funkce lymfatického systému v postižené oblasti a snaha o následné udržení dosažené redukce objemu. Řadí se sem manuální lymfodrenáže či intermitentní pneumatická komprese, bandáže a návleky s graduovanou kompresí a fyzioterapie. Nezbytnou součástí úspěšné léčby jsou i režimová opatření, mezi něž patří redukce tělesné hmotnosti a péče o kožní kryt, snaha o prevenci poranění končetiny, případné ošetření ran, eliminace působení horka či chladu, přetěžování končetiny, měření krevního tlaku či odběrů krve na postižené straně, odstranění prstenů, hodinek či příliš těsného oblečení [12,70,82,83]. Účinná farmakoterapie neexistuje, proteolytické enzymy či venofarmaka mají pouze podpůrný charakter [69,83]. Z některých pracovišť jsou referována chirurgická řešení. Operace určené pro časné stadium, kdy je dosud zachována peristaltika lymfatických cév distálně od obstrukce, představují přímé či nepřímé mikrochirurgické rekonstrukční výkony. Z přímých se nejčastěji jedná o lymfatiko-venózní anastomózy [84,85]. Nepřímý postup představuje mikrochirurgický transfer volného transplantátu lymfatických uzlin s jeho cévním zásobením do oblasti postižené lymfedémem. Nejčastěji je využíván lalok z laterální poloviny třísla zásobovaný a. a v. circumflexa ilium superficialis a jeho anastomóza s a. radialis a v. cephalica v oblasti zápěstí [86], předloktí [87] nebo arterio-venózním svazkem a. circumflexa scapullae v axile [88]. Symptomatické výkony jako liposukce [89,90] a resekce lipohypertrofické tkáně [91,92] jsou určeny pro pokročilá stadia lymfedému. Současným předmětem zájmu jsou experimenty s prolymfangiogenními faktory (VEGF-C, ANG-2) [93,94] a kmenovými buňkami [95,96].

Závěr

Lze konstatovat, že jak SLNB, tak ALND jsou i v době současných operačních technik a moderních rehabilitačních přístupů zatíženy klinicky významným rizikem lymfedému. Toto riziko je závažnější po ALND ve srovnání se SLNB. Pokud bychom shrnuli konkrétní dokumentovaná data, lze říci, že ve středně až dlouhodobém horizontu trpí lymfedémem 7–59 % pacientek po ALND. Incidence lymfedému po SLNB, považované za velmi šetrnou metodu, však také není zanedbatelná (uváděna v rozmezí 0–14 %). Nekonkluzivní závěry studií mohou souviset s různorodostí metodiky, která se k vyhodnocování lymfedému použije. Je žádoucí, aby pacientky po obou typech axilárních operací byly dlouhodobě sledovány nejen kvůli záchytu případné recidivy, ale i s ohledem na počínající projevy lymfedému a včasnou intervenci. Vedle klinicky měřitelných změn objemu končetiny je třeba věnovat pozornost i subjektivním symptomům popisovaným samotným pacientem. Vhodná by byla standardizace diagnostických metod v praxi. Závěry publikovaných studií podporují výzkum léčebných metod, které by u karcinomu prsu umožnily eliminaci chirurgických výkonů v axile při zachování celkové léčebné účinnosti.

Práce byla podpořena projektem MŠMT – NPU I – LO1413 a MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209- 805).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 7. 11. 2016

Přijato: 5. 12. 2016

MUDr. Pavlína Vrtělová

Klinika operační onkologie

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: vrtelova@mou.cz