Extraoseální Ewingův sarkom, primární postižení děložního čípku –  kazuistika

Východiska:
Ewingův sarkom bývá nejčastěji diagnostikován u adolescentů a mladých dospělých s vrcholem incidence kolem 15. roku věku. Vychází nejčastěji ze skeletu dlouhých kostí a hrudní stěny. Vzácné je primární extraoseální postižení. Tvoří 11– 24 % z celkové incidence, výskyt stoupá s věkem.

Popis případu:
Předkládáme kazuistiku 57leté pacientky s lokálně pokročilým tumorem děložního čípku klinického stadia IIB. Na základě histologického a molekulárně‑genetického vyšetření s nálezem přestavby EWS‑ ERG byl dia­gnostikován Ewingův sarkom. CT trupu dále odhalilo patologickou pánevní lymfadenopatii a vícečetná plicní ložiska oboustranně, scintigrafie skeletu neprokázala kostní postižení. Pacientka absolvovala dvoufázovou intenzivní chemoterapii režimy VIDE (vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid) a VAI (vinkristin, aktinomycin D, ifosfamid). V rámci druhé fáze proběhla konkomitantní radioterapie pánve. Bylo dosaženo kompletní remise onemocnění podle PET/ CT. V rámci konsolidace byla léčba doplněna velkoobjemovým ozářením plic.

Závěr:
Primární Ewingův sarkom děložního čípku je extrémně vzácné onemocnění. Dosud bylo zaznamenáno pouze 12 případů s průměrným věkem v době diagnózy 35 let, na rozdíl od naší kazuistiky bez iniciálního průkazu vzdálených metastáz. Léčba byla vedena podle protokolu Ewing 2008 navrženého pro primárně kostní formu Ewingova sarkomu. Aktuálně je pacientka 18 měsíců po ukončení léčby bez známek onemocnění, dlouhodobé sledování je nezbytné.

Klíčová slova:
Ewingův sarkom –  děložní čípek –  cytogenetika – EWS-ERG – chemoterapie – radioterapie

Úvod

Nádory rodiny Ewingova sarkomu (ES) mají předpokládaný původ v mezenchymální buňce [1]. Bývají diagnostikovány zejména u adolescentů a mladých dospělých, incidence dosahuje vrcholu kolem 15. roku věku, poté rychle klesá, nad věkovou hranicí 40 let se vyskytuje zřídka [2]. Vychází nejčastěji ze skeletu, zejména z dlouhých kostí a hrudní stěny. Metastazuje hematogenně, nejčastěji do plic, kostí a kostní dřeně. Vzácně bývá diagnostikován primární extraoseální Ewingův sarkom (EES), tvoří 11– 24 % z celkové incidence ES, výskyt stoupá s věkem [2]. V literatuře se nejčastěji popisuje postižení ledvin, Zöllner et al evidují 152 případů [3], dále např. plic [4], žaludku [5], jater [6], urologických [7] či gynekologických orgánů.

Popis případu

Pacientka (57 let) vyšetřovaná pro bolesti v hypogastriu a gynekologické krvácení byla v září 2012 odeslána na naše pracoviště s histologickým nálezem nízce diferencovaného spinocelulárního karcinomu děložního čípku, místy neuroendokrinního až malobuněčného vzhledu. Klinicky byl popsán exofytický, bohatě vaskularizovaný tumor hrdla děložního infiltrující parametria, stadium IIB. Z nádorových markerů jsme zjistili elevaci CA‑ 125, HE4 a NSE, ostatní laboratorní nálezy byly bez pozoruhodností, s normální hodnotou laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy. Opakované histologické vyšetření prokázalo high‑grade kulatobuněčný sarkom s vysokou mitotickou aktivitou, imunohistochemicky byl pozitivní vimentin, CD99 a EMA, naopak negativní cytokeratin, desmin, protein S100, Melan A, HMB‑ 45, chromogranin, NSE a CD56 (obr. 1, 2). Na základě molekulárně‑genetického vyšetření s nálezem přestavby EWS‑ ERG, t(21;22) byl dvěma nezávislými patology potvrzen Ewingův sarkom. CT trupu odhalilo zvětšenou dělohu na podkladě tumoru, patologickou pánevní lymfadenopatii do velikosti 30 mm (obr. 3) a vícečetná plicní ložiska do 13 mm oboustranně. Scintigrafie skeletu neprokázala kostní postižení.

Na základě závěru multioborové komise byla se souhlasem pacientky zahájena systémová chemoterapie podle protokolu Ewing 2008, první fáze v režimu VIDE 6× (vinkristin 1,50 mg/ m² den 1, ifos-famid 3 000,00 mg/ m² den 1– 3, etoposid 150,00 mg/ m² den 1– 3, doxorubicin 20,00 mg/ m², mesna 3 000,00 mg/ m²). Vzhledem k protrahované hematologické toxicitě G3–G4, slizniční toxicitě a celkově špatné toleranci ze strany pacientky bylo nutné od třetího cyklu chemoterapie redukovat dávky cytostatik až o 25 %. Po šesti cyklech chemoterapie bylo dosaženo výrazné regrese onemocnění podle CT, vyšetření PET nezaznamenalo metabolickou aktivitu. Operační resekce primárního tumoru nebyla indikována vzhledem k přetrvávajícímu postižení parametrií. Následovala konsolidační chemoterapie v režimu VAI 8× (vinkristin 1,50 mg/ m² den 1, aktinomycin D 0,75 mg/ m² den 1– 2, ifosfamid 3 000,00 mg/ m² den 1 – 2, mesna 3 000,00 mg/ m² den 1 – 2). Druhý a třetí cyklus chemoterapie byl podán v konkomitanci s radioterapií, standardně bez aktinomycinu, aplikována byla zevní radioterapie na oblast pánve v dávce 45 Gy a brachyterapie v celkové dávce 30 Gy. Jako konsolidace klinické remise potvrzené na základě PET/ CT (obr. 3) bylo na samotný závěr provedeno velkoobjemové ozáření plic v dávce 15 Gy. Aktuálně je pacientka 18 měsíců po ukončení léčby bez známek onemocnění, riziko relapsu je však stále považováno za vysoké. 

Diskuze

Ewingův sarkom je histologicky agresivní, nízce diferencovaný nádor tvořený malými kulatými buňkami. Tento histologický obraz může sdílet např. s intraabdominálním desmoplastickým tumorem, rhabdomyosarkomem, lymfoblastickým lymfomem, s dalšími nádory dětského věku jako např. neuroblastomem, dále s malobuněčným karcinomem či melanomem [8]. Imunohistochemický fenotyp může zahrnovat expresi EMA, NSE, CD99, Bcl‑ 2, CD117, p53, S100, charakteristická je přítomnost vimentinu [9]. V případě naší pacientky dominovala difuzní membránová pozitivita CD99. Jedná se o transmembránový protein typu mucinu s extracelulární doménou obsahující 100 aminokyselin, transmembránová doména zahrnuje 25 a cytoplazmatická 35 aminokyselin. Zastává úlohu adhezní molekuly při transendoteliální migraci leukocytů, dále zprostředkovává TCR/ CD3 dependentní aktivaci T lymfocytů a reguluje transport MHC třídy I z Golgiho komplexu na membránu [11]. Jeho downregulace je významná u Hodgkinových a Reed‑ Sternbergových buněk [12]. Přítomnost tohoto proteinu je pro ES typická, nikoli však dostatečně specifická k samostatnému diagnostickému využití. Ukázalo se, že má zásadní význam pro onkogenní fenotyp ES blokádou diferenciace prostřednictvím ovlivnění intracelulárních signálních drah, zejména RAS/ MAPK zvýšením fosforylace kinázy ERK 1,2. Tyto údaje naznačují nové možnosti terapeutického přístupu s cílem modulace diferenciace nádorových buněk [10]. Prognostický vliv exprese jednotlivých imunohistochemických znaků nebyl prokázán [9].

ES je spojen se specifickými translokacemi vznikajícími fúzí genu EWS s geny rodiny ETS (E26 transformation‑ specific), v 85 % s genem FLI1 [13]. V případě naší pacientky byla diagnostikována přestavba EWS‑ ERG, t(21;22)(q22;q12) vyskytující se v 10 % případů ES, jiné aberace jsou vzácné [14]. Vzhledem k málo specifickému histologickému obrazu ES je molekulárně‑biologické vyšetření z hlediska diferenciální diagnostiky zcela zásadní. Standardně se provádí z nativní nádorové tkáně a kostní dřeně, v tomto případě se podařilo přestavbu EWS‑ ERG jednoznačně prokázat z formalínem fixované nádorové tkáně zalité do parafínu metodou RT‑PCR a přímým sekvenováním. Byl zvažován i možný prognostický význam typu chromozomální aberace, podle studie dle De Alavy et al se jevila přítomnost translokace EWS‑ FLI1 u pacientů s lokalizovaným onemocněním v korelaci se signifikantním prodloužením celkového přežití (overall survival – OS) [15]. Ve světle pozdějších prací reflektujících efekt intenzivních terapeutických postupů se však tento faktor ukázal být méně významný [16,17].

Z prognostických faktorů ES dominuje především přítomnost či nepřítomnost vzdálených metastáz a jejich lokalizace. Plicní postižení je spojeno s delším OS ve srovnání s metastatickým postižením jiných orgánů. V případě operace je zásadní radikalita výkonu a histopatologické procento nekróz po indukční chemoterapii. Prognóza se zhoršuje s věkem pacienta, dále je uváděn vliv objemu primárního tumoru (> 200 cm³). Méně významná je hladina laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy před zahájením léčby [14]. Prognostické faktory EES jsou podobné, rovněž je nejvýznamnější rozsah onemocnění, déle přežívají pacienti se subkutánní lokalizací tumoru [18,19].

Léčba EES se odvíjí od primární lokalizace tumoru, podle současných doporučení by měla vycházet z léčebných protokolů oseálního ES. V 80. a 90. letech 20. století se využívaly postupy protokolů RMS‑ 88 a RMS‑ 96 navržené pro léčbu rabdomyosarkomu [20,21]. Chemoterapii z těchto režimů použili v léčbě ES děložního čípku Tsao et al [31], Farzaneh et al [35] a Li et al [36]. V jiných dříve popsaných případech byly použity různé varianty kombinované chemoterapie, zpravidla v adjuvantním podání, protože žádná z dříve popsaných pacientek neměla v době stanovení diagnózy vzdálené metastázy [26– 36]. Naši pa­cientku jsme léčili chemoterapií a radioterapií podle protokolu Euro EWING 99, resp. aktualizovanou verzí Ewing 2008. Sestává z indukční kombinované chemoterapie VIDE (vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, etoposid) následované lokální léčbou s preferencí chirurgické, je‑li možná. Na základě stratifikace pacientů podle rizikových faktorů pokračuje konsolidační chemoterapií v režimu VAI nebo VAC (vinkristin, aktinomycin D, ifosfamid nebo cyklofosfamid) [22], v indikovaných případech doplněné radioterapií. U vysoce rizikových pacientů s negativními prognostickými faktory je možná vysokodávková chemoterapie s následnou transplantací periferních hemopoetických kmenových buněk (PBSC).

Závěr

EES gynekologických orgánů je extrémně vzácný. Bylo popsáno primární postižení ovarií [23], těla děložního [24] či vulvy [25]. V anglicky psané literatuře bylo v letech 1987 – 2015 zaznamenáno 12 případů primárního postižení děložní čípku [26– 36] s průměrným věkem pacientek v době diagnózy 35 let. V našem případě bylo onemocnění zjištěno ve věku 57 let, což se odrazilo na horší toleranci intenzivní chemoterapie. Léčba byla založena na multidisciplinární spolupráci v rámci protokolu Ewing 2008. Pacientka je 18 měsíců po ukončení léčby bez známek onemocnění, dlouhodobé sledování je nezbytné.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 3. 6. 2015

Přijato: 25. 7. 2015

MUDr. Ondřej Bílek

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: bilek@mou.cz