Kouření a rakovina prsu

Východiska:
Při studiu vztahů mezi kouřením a rakovinou prsu dosud nebyly nalezeny jednoznačné výsledky – ně­kte­ré studie konstatovaly, že kouření je faktorem rizikovým, zatímco jiné shledaly jeho účinky protektivní.

Cíl:
Novější studie nabízejí vysvětlení těchto rozdílů genetickým polymorfizmem. Cigaretový kouř obsahuje minimálně 20 chemických karcinogenů, jejichž cílovým orgánem je prsní žláza a okolní tuková tkáň, v níž se metabolicky aktivují a ukládají. Tyto látky a jejich metabolity se vyskytují v sekretu z prsní žlázy i jako specifické addukty DNA ve tkáni prsu. Mnohé studie shodně popisují signifikantní zvýšení rizika rakoviny prsu u kuřaček, které začaly kouřit v mladém věku a/ nebo před prvním těhotenstvím. Statisticky významné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen dlouhodobě exponovaných pasivnímu kouření potvrdily prospektivní longidutinální studie z Japonska, Číny, Kalifornie, mnozí odborníci však tyto výsledky zpochybňují. Případný protektivní vliv kouření na incidenci zhoubných nádorů prsu je přisuzován antiestrogenním účinkům kouření, resp. nikotinu.

Závěr:
Kouření pravděpodobně má rizikovou roli v iniciaci nádorů prsu. Vzhledem k širokému spektru škodlivých účinků kouření i k horší prognóze vývoje rakoviny prsu u kuřaček jsou preferována všeobecně známá doporučení i pro prevenci rakoviny prsu – nekouřit, nepít alkohol, konzumovat ovoce a zeleninu, být fyzicky aktivní, udržovat správnou hmotnost.

Klíčová slova:
kouření – nádory prsu – epidemiologické studie

Úvod

Studiem souvislostí kouření s výskytem rakoviny prsu u žen se zabývalo více než 130 epidemiologických studií, jejichž výsledky byly publikovány v odborných časopisech [1]. Další výzkumné práce s touto tematikou se týkaly studia výskytu chemických karcinogenů v cigaretovém kouři a mechanizmů jejich účinků na onkologické změny v prsní tkáni. Podle experimentálních toxikologických výsledků na hlodavcích obsahuje cigaretový kouř minimálně 20 chemických karcinogenů, vesměs lipofilních, jejichž cílovým orgánem je prsní žláza a okolní tuková tkáň [1– 5]. Metabolickými přeměnami ně­kte­rých chemických látek v tabákovém kouři (především polycyklických aromatických uhlovodíků) [6] mohou vzniknout metabolity s vyšší mutagenní aktivitou. Jejich výskyt v sekretu z prsní bradavky [7] a markery mutagenní aktivity na DNA prsní tkáně [8– 10] byly jednoznačně prokázány. Riziko rakoviny prsu v postmenopauze ovlivňuje i modifikace genotypu N‑ acetyltransferázy 2 (NAT2), enzymu, který se účastní na metabolizmu aromatických aminů obsažených v cigaretovém kouři [11– 13].

Přes tento významný vědecký zájem nebyly v epidemiologických studiích dosud nalezeny jednoznačně souhlasné výsledky – ně­kte­ré studie konstatovaly, že kouření je faktorem rizikovým, zatímco jiné shledaly jeho účinky protektivní. Za nejzávažnější námitku pro možnou kauzalitu kouření v iniciaci nádorů prsu je pokládán fakt, že nebyl nalezen vztah mezi délkou a intenzitou kouření a incidencí rakoviny prsu [3,14].

Protektivní účinky kouření

Případný protektivní vliv kouření na incidenci zhoubných nádorů prsu (a endometria) je přisuzován antiestrogenním účinkům kouření, resp. nikotinu. Hypotéza o antiestrogenním účinku kouření vychází z epidemiologických studií, při nichž bylo zjištěno, že:

• u kouřících žen nastává menopauza o několik let dříve, zatímco u bývalých kuřaček je průměrný věk menopauzy blízký věku nekuřaček [15];
• u kuřaček bývá častěji dia­gnostikována neplodnost na podkladě hormonální dysbalance [16,17];
• a snížena kostní denzita s časnějším nástupem osteoporózy [18];
• kouřící ženy v premenstruálním věku mají nižší hladiny estradiolu v séru [19];
• kuřačky mají nižší riziko rakoviny endometria [20];
• u aktivních kuřaček je častější nález snížené mamografické denzity [20];
• výraznější snížení mamografické denzity se vyskytuje u silných kuřaček a u žen, které začaly kouřit před dosažením 18. roku věku, a nulipar [20];
• účinky kouření na snížení denzity prsní tkáně ovšem naopak nepotvrdila studie Roubidoux et al [21].

Inverzní vztahy mezi percentuální mamografickou denzitou nebo celkovou plochou prsní tkáně a 4– 6násobně zvýšeným rizikem zhoubných nádorů prsu popsali Boydová et al [22].

Antiestrogenní působení cigaretového kouře může probíhat různými mechanizmy, např.:

• kouřením indukovaná zvýšená aktivita mikrozomálního enzymu CYP 1A1 vyvolává vznik metabolitu 2– hydroxyestronu, který má antiestrogenní účinky [23];
• u kuřaček jsou snížené hladiny růstového faktoru IGF‑1, jejichž hodnoty obecně pozitivně korelují s mamografickou denzitou [24];
• hodnoty mamografické denzity negativně korelují s tělesnou hmotností [22], která bývá u kuřaček nižší.

Antiestrogenní působení cigaretového kouře bylo prokázáno i u experimentálních zvířat, u nichž byly rovněž zjištěny ovariální i extraovariální mechanizmy, kterými se tento efekt uplatňuje [15]. Nicméně tuto hypotézu významně zpochybnila novější analýza 13 publikovaných studií, která zjistila, že silné kuřačky v postmenopauzálním věku měly signifikantně zvýšené hladiny cirkulujících estrogenů a androgenů [25].

Kouření jako rizikový faktor

Velké rozdíly mezi výsledky epidemiologických studií zaměřených na sledování souvislostí mezi kouřením a rakovinou prsu jsou popsány v přehledové studii Nagaty et al z Japonska [26]. Ve třech kohortových a osmi případových studiích publikovaných v letech 1966– 2005 se relativní riziko incidence nebo úmrtnosti na rakovinu prsu u japonských kuřaček pohybovalo v rozpětí 0,71–6,26, častěji byly souvislosti pozitivní. S poukazem na rozporuplnou bio­logickou vysvětlitelnost vlivů kouření na tento typ zhoubného bujení autoři nakonec uzavírají, že i přes nejednotnost nálezů kouření pravděpodobně riziko rakoviny prsu zvyšuje.

K rizikovým faktorům nádorů prsu se řadí pozitivní rodinná anamnéza, konzumace alkoholu, dlouhodobé užívání hormonálních kontraceptiv, nadváha/ obezita. Ně­kte­ré z těchto rizik, zejména konzum alkoholu, se častěji vyskytují u kouřících žen [27– 30]. Proto jsou významné takové epidemiologické studie, které tyto matoucí faktory sledují a ve výsledcích zohledňují. Jedna z nejnovějších studií hodnotících vztah kouření a ostatních rizikových faktorů k výskytu rakoviny prsu u žen předkládá jednak výsledky z vlastní kohortové studie Gaudeta et al CPS II Nutrition Cohort (American Cancer Society‘s Cancer Prevention Study II), započaté v roce 1992 jako podskupina původní CPS I, zahájené v roce 1982, a současně i meta‑analytické zpracování 32 starších publikací, s nimiž byly výsledky CPS II porovnávány v diskuzi [1]. Kohortová studie zahrnovala téměř 73 400 žen, z nichž 3 721 onemocnělo invazivním nádorem prsu. Jak stávající, tak i bývalé kuřačky měly signifikantně zvýšené riziko v porovnání s nekuřačkami (1,24; 95% CI 1,07– 1,42; resp. 1,13; 95% CI 1,06– 1,21). Velikost rizika nebyla ovlivněna ani intenzitou kouření (počet cigaret/ den) ani délkou doby kouření (v letech) a nezměnila se ani po standardizaci konzumace alkoholu, užívání hormonálních kontraceptiv nebo vlivem pozitivní rodinné anamnézy. Kouřící pacientky s estrogen‑ receptor pozitivním typem nádoru měly sice riziko vyšší než kuřačky s estrogen‑ receptor negativním typem, ale rozdíly nebyly statisticky významné.

Meta‑analytická část publikace stejných autorů zahrnovala soubor 991 100 žen z 15 kohortových studií, v němž bylo dia­gnostikováno 31 198 případů rakoviny prsu. Zvýšené riziko u stávajících kuřaček potvrdilo 12 z 15 kohortových studií (1,12; 95% CI 1,08– 1,18) a 13 z 15 studií u bývalých kuřaček (1,09; 95% CI 1,04– 1,18).

Ačkoliv vztahy mezi aktivním kouřením a iniciací nádorů prsu jsou mnohem volnější než u jiných typů karcinomů, jsou konzistentní u prospektivních kohortových studií [12,31– 33]. Longitudinální studie Murina a Inciardiho v Kalifornii [34] a Fentimana et al v Londýně [35] také popsaly horší prognózu vývoje rakoviny prsu u kouřících žen – u kuřaček byl častější výskyt metastáz do plic [34] a po zahájení léčby měly kratší dobu přežití [35].

Také u žen, které přestaly kouřit, je riziko bývalého kuřáctví ve vztahu k rakovině prsu patrné – bylo popsáno ve 13 z 15 hodnocených studií [12,32,33,36– 39].

V českém písemnictví byly po roce 2000 publikovány dvě studie – Dítětová [40] vztah mezi výskytem nádorů prsu u 227 žen a kouřením ani konzumací alkoholu nenašla, zatímco oba tyto faktory se v obdobně početné studii (n případů = 212) Rameše et al [41] ukázaly být jako protektivní. U aktivních kuřaček byl OR 0,61 (95% CI 0,38– 0,97, p = 0,03), u pasivních, doma exponovaných kuřaček OR 0,57 (95% CI 0,35– 0,93, p = 0,02) a obdobné hodnoty byly i u nekouřících pacientek exponovaných pasivnímu kouření v zaměstnání.

Vliv věku

Mnohé studie se zabývaly zjišťováním věku začátků kouření a popisují signifikantní zvýšení rizika rakoviny prsu u kuřaček, které začaly kouřit v mladém věku, resp. před prvním otěhotněním (tab. 1).

Tyto nálezy jsou vysvětlovány tak, že v prsní tkáni mladých a dosud netěhotných žen se nachází mnoho dosud nediferencovaných struktur, protože terminální lobulární jednotky jsou plně funkčně vyvinuty až koncem těhotenství. Dosud nezralá tkáň může být více vnímavá ke škodlivým účinkům chemických látek v cigaretovém kouři [42]. Vzhledem k tomu, že byl opakovaně nalezen vztah mezi rizikem rakoviny prsu a začátkem kouření v mladém věku a/ nebo před prvním těhotenstvím [43,44], ale chybí naopak jasný průkaz o závislosti na dávce (intenzitě, délce trvání kouření), lze usuzovat, že kouření má spíše vliv na iniciaci než na progresi nádoru [1].

Pasivní kouření

Jiné práce se zaměřily na výskyt rakoviny prsu u nekouřících žen, které jsou dlouhodobě exponovány pasivnímu kouření. Statisticky významné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen premenopauzálního věku dlouhodobě exponovaných pasivnímu kouření potvrdila studie Hanaoka et al [45] z Japonska (RR 2,6; 95% CI 1,3– 5,2). Autoři Reynolds et al [46] kalifornské studie sledující prospektivně zdravotní stav učitelek našli zvýšené riziko u pasivních kuřaček postmenopauzálního věku (1,25; 95% CI 1,01– 1,56); v této studii byla nalezena pozitivní korelace k hodnotám kumulativní expozice. Nejnovější publikace Chena et al [28] prezentuje meta‑analytické zpracování osmi studií uveřejněných v letech 2001– 2011 a sledujících ženy v Číně – jako pasivní kuřačky byly zahrnuty ženy exponované alespoň 15 min denně nejméně jeden den v týdnu. Všechny studie byly případové (celkem 4 542 případů a 5 114 kontrol); u čtyř z těchto studií byly ženy do kontrolního souboru (bez rakoviny prsu) vybírány jako párové k případům onemocnění. Analýza potvrdila signifikantně zvýšené riziko u pasivních kuřaček – při hodnocení všech osmi studií bylo OR 1,73 (95% CI 1,29– 2,33); u čtyř studií s párovým designem byl test heterogenity velmi nízký (chi‑ kvadrát 5,07) a OR ještě vyšší (1,98; 95% CI 1,63– 2,42).

Vliv pasivního kouření na iniciaci nebo progresi rakoviny prsu naopak zpochybnil Peto v materiálech z UK/ US konference v roce 2007 [47] poukazem na předběžné výsledky anglické Million Women Study, které tyto asociace nenaznačovaly. I ně­kte­ré pozdější práce souvislosti mezi expozicí pasivnímu kouření a rakovinou prsu neprokázaly [48,49].

Diametrálně rozdílné názory mají i renomované světové agentury – zatímco California EPA svá pozorování uzavřela konstatováním, že kauzální vliv pasivního kouření na rakovinu prsu je konzistentní [4], později publikované hodnocení IARC z let 2004 a 2009 souvislosti zpochybnilo s poukazem na bias v případových studiích [50].

Genetický polymorfizmus

Vzhledem k výše uvedeným teoriím o iniciačních nádorových účincích ně­kte­rých karcinogenů nebo jejich aktivovaných metabolitů z tabákového kouře byly zkoumány rovněž osoby s rozdílným genetickým polymorfizmem ve výbavě mikrozomálními enzymy (výše zmíněná schopnost acetylace) [11– 13] nebo geny ovlivňujícími reparace mutagenních změn DNA. Ve studii Shena et al [51] Long Island Breast Cancer Study Project prováděli autoři genotypizaci polymorfizmu genu MGMT (O6– metylguanidin DNA methyltransferáza), který se účastní buněčné obrany před alkylačními sloučeninami prostřednictvím přímého působení na reparaci DNA. Identifikovali tři jednotlivé nukleotidy, které stanovovali u 1 067 pacientek a 1 110 kontrolních zdravých žen. U silných kuřaček zvyšovala přítomnost jedné varianty (alela 84- T) riziko rakoviny prsu 3násobně. U žen s alelami 84 a 143 riziko karcinomu prsu významně snižovala konzumace ovoce a zeleniny, resp. suplementace jejich stravy α a β karoteny (ne však vitaminy C a E). Autoři uzavírají, že polymorfizmus MGMT významně modifikuje jak riziko chemických látek z cigaretového kouře, tak i protektivní účinnost antioxidantů [51].

Významnou roli v reparaci mutagenních poškození DNA má i poly(ADP‑ ribose) polymeráza 1 (PARP1), jejíž snížená aktivita byla popsána u post‑menopauzálních žen s genetickým polymorfizmem rs1136410 s následným zvýšeným rizikem nádorů prsu pro aktivně, ne však pasivně kouřící ženy [52].

Dalším sledovaným genetickým faktorem modifikujícím velikost rizika nádorů prsu je polymorfizmus genů ovlivňujících estrogenové receptory, především receptor ER‑α (gen ESR1, rs2234693). Kombinace genotypů TC/ CC signifikantně zvyšovala riziko rakoviny prsu u pasivních kuřaček v premenopauzálním (OR 2,06; 1,39– 3,05), u žen s TT genotypem v postmenopauzálním věku (2,40; 1,27– 4,53) [52].

Jiný gen estrogenových receptorů ESR1 –  rs9340799 –  významně zvyšoval riziko nádorů prsu u bělošek, aktivních kuřaček v premenopauze, a naopak u žen indiánské a hispánské rasy v postmenopauzálním věku, exponovaných pasivnímu kouření [53].

Významné rasové rozdíly ve velikosti rizika kouření pro rakovinu prsu popisuje také studie Mechanica et al [54] ze Severní Karoliny (USA), jejíž autoři našli vysoké ohrožení u kouřících Afroameričanek, ale ne u bělošek. V souboru černošek měly významně vyšší riziko kuřačky, které byly nositelkami specifických kombinací genů zahrnutých do reparace nukleotidů (nucleotide excision repair –  NER), které jsou pokládány za hlavní způsob obnovy poruch DNA vyvolaných kouřením. U černošských žen s určitými kombinacemi NER byly nalezeny souvislosti mezi velikostí rizika výskytu onemocnění a intenzitou kouření, délkou doby kouření, věkem začátků kouření i dobou abstinence u bývalých kuřaček.

Také ve studii autorů McKenzie et al [55] z Nového Zélandu našli vztah pasivního kouření k vyššímu riziku rakoviny prsu jen u původních maorských obyvatel, ale ne u žen bílé rasy; ženy s více než 20letou expozicí měly riziko signifikantně větší ve srovnání s ženami s expozicí kratší (OR 2,03; 1,29– 3,22 vs OR 1,61; 0,55– 4,74).

Závěr

Nejednoznačné výsledky o rizikovém nebo protektivním působení aktivního a pasivního kouření na rakovinu prsu musejí být dále zkoumány. V současné době se odborníci shodují v tom, že kouření k rakovině prsu jistým způsobem přispívá [56], vysvětlení poskytují nálezy karcinogenů v cigaretovém kouři [57]. Jednoznačné pozitivní vztahy byly nalezeny u žen, které začaly kouřit v mladém věku a před prvním otěhotněním. Zapojení sledování genetického polymorfizmu ovlivňujícího metabolickou bio­aktivaci chemických karcinogenů, replikační schopnosti DNA, aktivitu estrogenových receptorů, případně další interakce mezi genetickými a environmentálními faktory poskytuje přijatelné bio­logické vysvětlení rozdílů nacházených v epidemiologických studiích. Pro nově připravované studie se doporučuje v co největší míře vyloučit selekční bias, přesněji definovat a případně i objektivně měřit expozici (u studií prospektivních), zahrnout i inter‑ individuální variabilitu způsobenou genetickým polymorfizmem.

Nádory prsu mohou být hormonálně senzitivní nebo insenzitivní [58]; hypoteticky by pro první typ bylo kouření alespoň částečně prospěšné, u druhého typu naopak rizikové. Nicméně i kdyby se tato teorie potvrdila, nemohlo by stanovení typu nádoru v praxi ovlivnit principy poradenství, zda pokračovat, či zanechat kouření. Vzhledem k širokému spektru škodlivých účinků kouření i k horší prognóze vývoje rakoviny prsu u kuřaček je na místě preferovat všeobecně známá doporučení – nekouřit, nepít alkohol, konzumovat dostatečná množství ovoce a zeleniny, být fyzicky aktivní, udržovat správnou tělesnou hmotnost.

Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Ústav preventivního lékařství

LF MU, Brno

Kamenice 5

625 00 Brno

e-mail: hruba@med.muni.cz

Obdrženo: 17. 6. 2013

Přijato: 27. 6. 2013