Léčba polyneuropatické bolesti u nemocného s generalizovaným, kastračně rezistentním karcinomem prostaty –  klinická kazuistika

Overview

Východiska:
Tapentadol je současně agonistou µ‑ opioidních receptorů a zároveň inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu. Tento farmakologický profil tapentadolu je vhodný pro léčbu bolesti s nociceptivní i neuropatickou složkou.

Kazuistika:
Předmětem klinické kazuistiky je muž, 65 let, se špatně diferencovaným karcinomem prostaty –  Gleason skóre 8 (4 + 4) a s metastatickým postižením skeletu. Kromě zahájení léčby bisfosfonáty byl tento muž léčen po dobu 18 měsíců kompletní androgenní blokádou (cyproteron acetát + leuprorelin acetát). Pro vzestup PSA byla tato léčba ukončena. Nemocný byl dále léčen paliativní chemoterapií docetaxel. Celkem bylo podáno osm cyklů této léčby s dobrým klinickým efektem. Tato léčba však musela být pro výraznou periferní neuropatii a bolesti horních a dolních končetin ukončena. Periferní neuropatie u nemocného progredovala, podpůrná léčba gabapentinem a amitryptilinem byla neúspěšná. Po čtyřech měsících, kdy byl nemocný léčen pouze monoterapií kyselinou zolendronovou, zahájil nemocný léčbu tapentadolem 2krát 50 mg, s následnou eskalací dávky na 2krát 100 mg (dosud byla léčba bolesti zajištěna transdermálním fentanylem 25 µg à tři dny). V průběhu tří týdnů od zahájení léčby tapentadolem došlo k výraznému ústupu neuropatických obtíží, včetně projevů bolesti, za tři měsíce od zahájení léčby došlo k normalizaci zdravotního stavu. Nemocný následně zahájil retreatment chemoterapie docetaxelem, kde při udržovací dávce tapentadolu 2krát 50 mg denně nedošlo ke klinickým projevům neuropatické bolesti.

Závěr:
U nemocného byla pomocí tapentadolu zajištěna stabilní a dlouhodobá úleva od neuropatické bolesti, která je častým vedlejším příznakem v průběhu léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty pomocí taxanů.

Klíčová slova:
kazuistika –  tapentadol –  neuropatická bolest –  karcinom prostaty

Úvod

Termínem nádorové bolesti označujeme různorodou skupinu bolestivých stavů, kterými mohou trpět nemocní s onkologickým onemocněním. Tyto bolestivé stavy mají rozdílnou intenzitu a délku trvání, jiný patogenetický mechanizmus vzniku a jiný vztah k nádorovému onemocnění [1]. Většina bolestivých stavů u onkologických nemocných (60– 80 %) je z hlediska vztahu k základnímu onemocnění vyvolána přímým působením nádoru. V 15– 20 % je příčinou bolesti protinádorová léčba a v 5– 10 % bolest nesouvisí s nádorem ani s jeho léčbou [2]. Pacienti mohou trpět různými typy bolesti současně. K nejhůře ovlivnitelným typům nádorové bolesti patří kostní a neuropatické bolesti [3]. Na základě výsledků četných klinických studií je zřejmé, že 15– 50 % bolestivých stavů v onkologii patří z patofyziologického hlediska do skupiny neuropatické bolesti. Tyto bolesti mohou být způsobeny vlastním nádorem či jeho léčbou [4]. Závažný klinický problém představují chemoterapií indukované periferní neuropatie, které vznikají po aplikaci ně­kte­rých chemoterapeutik, např. vinkristinu, cisplatiny, oxaliplatiny, paclitaxelu či docetaxelu [5]. V medikamentózní léčbě neuralgických bolestí onkologických nemocných se používá celá řada neopioidních i opioidních analgetik, stejně jako četná koanalgetika. Jejich účinek však nebývá vždy uspokojivý [6]. Jednou z nových možností léčby je tapentadol, který je současně agonistou µ‑ opioidních receptorů a zároveň inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu. Tento farmakologický profil tapentadolu je perspektivní v léčbě neuropatické nádorové bolesti [7].

Popis případu

Předmětem klinické kazuistiky je muž, kterému bylo v době stanovení nádorové dia­gnózy 65 let. V srpnu 2010 byl u nemocného dia­gnostikován špatně diferencovaný karcinom prostaty –  T1cNXM1 s metastatickým postižením skeletu. Gleason skóre bylo 8 (4 + 4) a hodnota vstupního PSA 18,52 µg/ l. Dle provedené scintigrafie skeletu se jednalo o vícečetné metastatické postižení zejména v oblasti pánevního skeletu a v oblasti žeber. U nemocného byla v srpnu zahájena léčba kompletní androgenní blokádou (cyproteron acetát + leuprorelin acetát), která pokračovala do března 2012. V průběhu léčby došlo k poklesu PSA na 0,58 µg/ l, následně však došlo ke vzestupu PSA na 65,47 µg/ l a hormonální léčba byla ukončena. Dle PET/ CT vyšetření s natrium‑ fluoridem, které bylo provedeno v březnu 2012, došlo k progresi vícečetných osteosklerotických metastáz s vysokou osteoblastickou aktivitou v oblasti pánve a žeber (obr. 1). Adenokarcinom prostaty byl označen jako kastračně rezistentní, hormonální léčba byla ukončena a nemocný zahájil paliativní chemoterapii docetaxelem v dávce 75 mg/ m² v intervalu tří týdnů spolu s podáním prednisonu 5 mg 2krát denně per os. Nemocný podstoupil celkem osm cyklů této chemoterapie s dobrým klinickým efektem, kdy došlo v průběhu léčby k poklesu PSA na 15,86 µg/ l. Tato léčba však musela být pro výraznou periferní neuropatii a bolesti horních a dolních končetin ukončena. Nemocný postupně pociťoval mravenčení konečků prstů na rukou a plosek nohou. Postupně se parestezie rozšiřovaly až k loktům na horních končetinách a ke kolenům na dolních končetinách. Dále se objevilo pálení prstů, celková slabost končetin, velká citlivost končetin na teplotní výkyvy, která se projevovala nesnesitelnou bolestí. Nemocný byl zpočátku léčen neopioidními analgetiky, následně zahájil léčbu opioidy –  transdermální fentanylovou náplastí v dávce 25 µg/ hod, měněnou každé tři dny. Byla rovněž zahájena léčba koanalgetiky. Nemocný zahájil léčbu gabapentinem: v počáteční dávce 3krát 300 mg denně, následně byla dávka eskalována na 3krát 600 mg denně. I přes eskalaci dávky gabapentinu nedošlo ke klinicky významnému zlepšení neuropatických potíží. Pro nežádoucí účinky (gastrointestinální potíže, akcelerace arteriální hypertenze) byla léčba snížena na počáteční dávku 3krát 300 mg. Při této dávce nemocný pak pociťoval mírné zlepšení potíží, přesto však klinické projevy neuropatie významně snižovaly kvalitu života nemocného. Současně byl proveden pokus ovlivnit neuropatické bolesti pomocí amitryptilinu. Nemocný začal užívat nejprve dávku 25 mg per os na noc, následně byla dávka eskalována na 75 mg. Opět nedošlo k významnému ovlivnění neuropatických bolestí a léčba musela být vzhledem k vedlejším účinkům (poruchy vizu, ataky ortostatické hypotenze) ukončena. Vzhledem k výše popisovaným klinickým potížím byl nemocný do března 2013 léčen pouze bisfosfonáty –  kyselinou zoledronovou. Kromě neuralgických bolestí se u nemocného projevoval také depresivní syndrom. V březnu 2013 byla zahájena léčba tapentadolem 2krát 50 mg denně s následnou eskalací dávky na 2krát 100 mg denně. Tři týdny po zahájení léčby tapentadolem došlo k výraznému ústupu klinických potíží, nemocný pociťoval pouze mírné parestezie konečků prstů při změně teploty, posléze došlo v intervalu tří měsíců zcela k ústupu klinických potíží, včetně bolestí. Vzhledem k předchozí dobré reakci na docetaxel zahájil nemocný v dubnu 2013 retreatment docetaxelem. Hodnota PSA před zahájením léčby docetaxelem byla 226,70 µg/ l, po šesti cyklech chemoterapie klesla hodnota PSA na 14,31 µg/ l. U nemocného došlo k celkovému zlepšení zdravotního stavu a k výraznému zlepšení kvality života. Nemocný nadále pokračuje v re­treatmentu pomocí docetaxelu za podpůrné léčby tapentadolem 2krát 100 mg denně. Nemocný je toho času bez bolestí, bez projevů toxicity protinádorové léčby, s velmi dobrou kvalitou života.

Diskuze

Neuropatická bolest je bolestivý stav, který vzniká v souvislosti s poškozením struktury anebo funkce periferní či centrální nervové soustavy. Klinicky se projeví spontánní pálivou bolestí, intermitentní ostrou bolestí a bolestivou reakcí na nociceptivní (hyperalgezie) i non‑nociceptivní (alodynie) stimuly. Neuropatická bolest je nejčastěji lokalizovaná v dermatomu, který odpovídá nervu, nebo oblasti, která je inervována poškozeným nervovým kořenem či plexem [8]. Stute et al zjistili, že nejčastější příčinou neuropatických bolestí je komprese nervu (79 %), následuje poškození nervu (16 %), pouze 5 % je uváděno z jiných příčin [9]. Přehledná charakteristika jednotlivých typů neuropatické bolesti je uvedena v tab. 1 [10]. Periferní neuropatie zapříčiněná protinádorovou terapií –  tzv. postchemoterapeutické neuropatie –  se klinicky projevují jako senzitivní a motorické poruchy, častěji však jako smíšené senzomotorické neuropatie. Klinicky se projevují pocity mravenčení na končetinách, pálením prstů, pocity pálivé, píchavé až elektrizující bolesti, křečemi, ponožkovitým a rukavicovitým snížením citlivosti na akrálních částech končetin, poruchou jemné motoriky, slabostí končetin a zvýšenou citlivostí vůči teplotním výkyvům [10]. Postchemoterapeutické neuropatie vznikají především po podání vinkristinu, paclitaxelu, docetaxelu, cisplatiny, oxaliplatiny a thalidomidu. Výraznější postižení pozorujeme u nemocných s již existující diabetickou, ischemickou či alkoholickou neuropatií [11]. Bylo zjištěno, že dávková intenzita a vyšší kumulativní dávky chemoterapeutik jsou přímo úměrné incidenci a tíži průběhu senzomotorických poruch [12]. Léčba neuropatických bolestivých syndromů má být vzhledem k jejich častému výskytu integrální součástí léčby onkologických nemocných. Neléčená neuropatická bolest vyvolává úzkost, depresi, a negativně tak ovlivňuje kvalitu života nemocných [5]. V medikamentózní léčbě neuralgických bolestí onkologických pacientů se využívají léky užívané všeobecně k léčbě bolesti. Pokud nedosáhneme dostatečné úlevy od bolesti pomocí opioidních a neopioidních analgetik, přidáváme do léčebného schématu koanalgetika [9]. Nejčastěji užívanými koanalgetiky jsou karbamazepin, klonazepam, gabapentin, pregabalin a tricyklická antidepresiva [9,13]. Další klinické studie potvrdily účinnost selektivních inhibitorů zpětného vstřebávání serotoninu a noradrenalinu, jako jsou venlafaxin a duloxetin [14– 16]. Novým opioidním analgetikem, které může být přínosem v léčbě postchemoterapeutických neuropatií, je tapentadol. Tapentadol je současně agonistou µ‑ opioidních receptorů a zároveň je inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu. Tento duální mechanizmus účinku rozšiřuje „terapeutické okno“ pro kauzální onkologickou léčbu neuropatií. Opioidní složka je dominantní v léčbě akutní bolesti, zatímco význam noradrenergní složky stoupá u chronické bolesti a bolesti neuropatické [17]. Klinické studie potvrdily, že tapentadol má analgetický účinek srovnatelný s oxycodonem při nižším výskytu nežádoucích účinků, zejména nežádoucích účinků typických pro opioidy, jako jsou nauzea, zácpa a zvracení [18]. Dobrý profil snášenlivosti potvrzuje také nízký výskyt lékových interakcí, protože tapentadol se málo váže na plazmatické bílkoviny a je nezávislý na metabolizmu cytochromů –  především cytochromu P450, který je nezbytný pro metabolizmus mnoha chemoterapeutik (např. taxanů). Hladina tapentadolu tak není ovlivněna lékovými interakcemi. Tapentadol má také čistý farmakologický profil (není racemát či proléčivo) a jeho účinnost je nezávislá na metabolické aktivaci, a proto nehrozí riziko kumulace aktivních metabolitů [19].

Závěr

Na základě výše uvedené kazuistiky a získaných klinických zkušeností je možné konstatovat, že tapentadol poskytuje stabilní a dlouhodobou úlevu od postchemoterapeutické neuropatické bolesti. Tapentadol je díky svému metabolizmu bezpečný z hlediska lékových interakcí a díky svému duálnímu mechanizmu účinku rozšiřuje možnosti léčby neuropatické bolesti u onkologických pacientů.

Podporováno projektem ED2.1.00/03.0076 Evropského fondu pro regionální rozvoj.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D.

Onkologické a radioterapeutické oddělení

LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: lubosholubec@seznam.cz

Obdrženo: 28. 8. 2013

Přijato: 14. 9. 2013