Genetické poradenství u mužů nosičů mutací v genech BRCA1 a BRCA2

Overview

Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 jsou příčinou onemocnění zvaného syndrom hereditárního karcinomu prsu a vaječníků. Onemocnění se dědí autozomálně dominantním způsobem. Pravdě­podobnost, že vlohu zdědí, mají obě pohlaví stejné. Fenotypové projevy jsou však rozdílné a pravděpodobnost, že se onemocnění manifestuje, je u mužů výrazně nižší. Ačkoli výsledky mnoha studií nejsou vždy zcela jednoznačné, je za základě současných poznatků prokazatelné, že muži nosiči mutací v BRCA genech jsou predisponováni ke zvýšenému riziku vzniku nádorů prsu, prostaty, pankreatu a žaludku ve srovnání s obecnou populací. Vzhledem k dnes již rutinně prováděnému prediktivnímu testování zdravých osob v rodinách s mutací BRCA genů jsou tyto výsledky zohledňovány a pacientům jsou nabízeny screeningové programy s cílem co nejčasnějšího záchytu případného nádorového onemocnění.

Klíčová slova:
gen BRCA1 – gen BRCA2 – mutace – muž – karcinom prostaty – karcinom pankreatu – kolorektální karcinom – karcinom žaludku

Úvod

Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 jsou příčinou onemocnění zvaného syndrom hereditárního karcinomu prsu a vaječníků [1,2]. Oba geny jsou součástí mechanizmu oprav zlomů dvouvláknové DNA, kontroly buněčného dělení a spolu­podílejí se na regulaci transkripce a remodelace chromatinu [3]. Zárodečné mutace v těchto genech představují pro příslušné osoby zvýšené riziko vzniku nádorových onemocnění, a to nejen prsu a vaječníků, ale i dalších orgánů. Onemocnění se dědí autozomálně dominantním způsobem. Pravděpodobnost, že vlohu zdědí, tedy mají obě pohlaví stejné. Fenotypové projevy jsou však rozdílné, neboť funkce BRCA genů je pravděpodobně nejstěžejnější v tkáních podléhajících regulaci pohlavními hormony [4]. Je jednoznačně prokázáno, že zárodečné mutace v BRCA genech jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu a ovarií u žen. Výsledky studií týkajících se rizika vzniku nádorových onemocnění u žen s mutacemi v genech BRCA1 nebo BRCA2 v jiných lokalizacích nejsou zcela jednoznačné [5]. Přestože riziko nosičství mutace v BRCA genech je stejné pro muže i pro ženy, pravděpodobnost, že se onemocnění manifestuje, je u mužů výrazně nižší. S ohledem na plánování preventivních opatření u mužů nosičů zárodečných mutací v BRCA genech jsou důležité výsledky studií, které zkoumají rizika vzniku nádorových onemocnění v různých lokalizacích u těchto mužů. V následujícím přehledu se pokoušíme o shrnutí jejich výsledků.

Karcinom prsu

Sporadický karcinom prsu u mužů je poměrně vzácným onemocněním. Rizikové faktory zahrnují kromě genetických příčin změny v poměru estrogenů a testosteronu, expozici radiačnímu záření, profesonální rizika a životní styl [6]. Podíl nádorů prsu vzniklých na pokladě mutací BRCA genů u mužů se v různých studiích a populacích významně liší. Obecně je vyšší v populacích, v nichž se vyskytují zakladatelské („founder“) mutace [5,7,8]. Například 40 % mužů s karcinomem prsu diagnostikovaným na Islandu během posledních 40 let 20. století neslo patogenní mutaci v genu BRCA2 [7]. Naproti tomu v etnicky smíšených populacích Evropy a USA byla v 90. letech 20. století frekvence mnohem nižší, kolem 4 % [9]. Nelze samozřejmě vyloučit, že v populacích bez výskytu zakladatelských mutací mohla být frekvence výskytu mutací podhodnocená, neboť senzitivita nejběžněji používaných screeningových testů k detekci mutací v BRCA genech se pohybovala mezi 70 a 80 % [10]. Novější studie udávají záchyt vyšší. V naší populaci byla mutace v BRCA genech zachycena u 28,6 % testovaných mužů s nádorem prsu, přičemž 7,1 % mužů neslo mutaci v genu BRCA1 a 21,4 % v genu BRCA2 [11]. V čínské populaci byla mutace v genu BRCA2 zjištěna u 20 % mužů s karcinomem prsu [12]. Ve všech studiích je častější záchyt mutací v genu BRCA2 než BRCA1 [9–12]. Je samozřejmě pravděpodobné, že další případy nádorů prsu mohou souviset s mutacemi jiných genů, které nejsou běžně vyšetřovány. Byla například popsána patogenní mutace v genu PALB2 u non-BRCA muže s karcinomem prsu [13]. Nádorová onemocnění prsu u mužů s mutací v genu BRCA2 vykazovala agresivnější fenotyp v porovnání s nádory prsu u mužů bez mutace, byla charakterizována negativitou exprese progesteronových receptorů a pozitivitou Her-2-Neu [14].

Také v klinických studiích bývá s výskytem mužského karcinomu prsu asociováno nosičství mutace v genu BRCA2 častěji nebo výhradně [15,16]. Přesto celo­životní kumulativní riziko vzniku karcinomu prsu u mužů nosičů mutace v genu BRCA1 bylo popsáno jako 5,8% při relativním riziku 58,2 [17] a u nosičů mutace v genu BRCA2 6–7% oproti 0,1% riziku pro běžnou mužskou populaci [15,18]. Jejich riziko tedy odpovídá běžnému sporadickému riziku vzniku karcinomu prsu u ženy.

Karcinom prostaty

Výsledky studií z 90. let 20. století ukazovaly, že nosičství patogenní mutace jak v genu BRCA1, tak v genu BRCA2 je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prostaty asi 3–5násobně oproti běžné populaci [15,19–25]. Struewing et al shledali vyšší riziko spojené s nosičstvím mutace v genu BRCA1 než BRCA2 (celoživotní riziko 39 vs 10 %) [21], avšak jimi stanovené riziko pro nosiče BRCA1 mutací je ve světle dalších studií příliš nadhodnocené. Riziko u nosičů mutací v genu BRCA2 je uváděno mezi 10 a 20 % [22,25].

Studie založené na detekci závažných patogenních mutací v BRCA genech v neselektovaných skupinách Židů Ashkenazi s karcinomem prostaty však pro zvýšené riziko vzniku karcinomu prostaty nesvědčily [26–29] a další dvě klinické studie sledující výskyt nádorových onemocnění u mužů s BRCA mutacemi dospěly ke stejnému závěru [17,30], ačkoli v jedné z nich bylo nosičství BRCA1 mutace spojeno s vyšším rizikem vzniku karcinomu prostaty u mužů mladších 65 let (RR 1,82) [30].

Další studie jak v populaci Ashkenazi Židů, tak v jiných populacích prokázaly, že pouze nosičství mutace v genu BRCA2 je spojeno se signifikantně vyšším rizikem vzniku karcinomu prostaty [22,25,31–37]. Agalliu et al označují toto riziko za trojnásobné [35], Moran et al za šestinásobné [37]. Na základě těchto studií se karcinom prostaty u mužů s mutací genu BRCA2 vyskytuje v mladším věku, je častěji agresivnější a je spojen s horší prognózou, s vyšším rizikem rekurence a horším přežíváním [33–36,38,39]. Mitra et al stanovili relativní riziko vzniku karcinomu prostaty u nosičů mutací v genu BRCA1 na 1,82 [34]. V dosud probíhající prospektivní studii je prozatím karcinom prostaty detekován s dvojnásobnou incidencí u pacientů s BRCA1/BRCA2 mutací oproti kontrolní skupině, výskyt onemocnění je stejný u pacientů s mutací genu BRCA1 i BRCA2 [40]. V nejnovější studii, v níž byl přímou sekvenací vyšetřen gen BRCA1 u 913 pacientů s karcinomem prostaty, byla zjištěna 0,45% frekvence patogenních mutací v tomto genu, což odpovídá relativnímu riziku 3,75 [41].

Z výše uvedeného je patrné, že výsledky různých studií jsou poměrně rozporuplné, nicméně v každém případě celoživotní riziko vzniku karcinomu prostaty u nosičů mutací genů BRCA1 a BRCA2 kolem 10–20 % je reálné a opravňuje k provádění screenigových opatření.

Karcinom pankreatu

Většina studií zaměřených na aso­ciaci mutací BRCA genů s rizikem vzniku karcinomu pankreatu prokázala zvýšené riziko rozvoje karcinomu pankreatu u nositelů BRCA mutací s relativním rizikem 2,26–5,9 oproti obecné populaci [5,17,22,25,30,32,42,43], a to u mutací genu BRCA1 [17,30,32,42] i BRCA2 [22,32,42,43]. Většina uvedených studií nerozlišovala riziko mezi muži a ženami [17,22,30,32,42,43]. Asperen et al stanovili celoživotní kumulativní riziko vzniku karcinomu pankreatu u mužů s mutací v genu BRCA2 na 6,9 %. Brose et al odhadli v relativně velkém souboru 483 pacientů/tek s mutacemi genu BRCA1 kumulativní celoživotní riziko na 3,6 %, tedy 3× vyšší než běžné populační riziko, které je odhadováno na 1,3 % (RR 2,8) [17]. Moran et al zjistili zvýšené riziko pouze pro nosiče mutací v genu BRCA2 obojího pohlaví s relativním rizikem 4,1 [37]. V holandské studii, která zahrnovala 303 nosičů mutací v genu BRCA2, bylo pozorováno šestinásobné zvýšení rizika karcinomu pankreatu bez ohledu na to, zda se onemocnění vyskytlo ve věku nižším, nebo vyšším než 65 let [25]. Vysoké riziko se však týkalo pouze mužů [25].

Lowery et al popsali soubor 15 osob (5 mužů a 10 žen) s adenokarcinomem pankreatu, přičemž čtyři byli nosiči mutace v genu BRCA1a jedenáct neslo mutaci v genu BRCA2 [44]. Mezi 211 rodinnými příslušníky obojího pohlaví Ashkenazi židovských žen s karcinomem prsu a současně rodinnou anamnézou karcinomu pankreatu byla zárodečná mutace genů BRCA1/BRCA2 nalezena ve 14,2 %, z nich 14 (47 %) neslo mutaci v genu BRCA1 a 16 (53 %) neslo mutaci v genu BRCA2 [45].

V neselektovaných skupinách pacientů s karcinomem pankreatu byla zjištěna prevalence závažných mutací genu BRCA2 17,2–27 % [46–48].

Karcinom pankreatu se tedy může vyskytnout v souvislosti s mutací obou genů, nosičství mutace v genu BRCA2 je spojeno s vyšší pravděpodobností vzniku tohoto onemocnění.

Kolorektální karcinom

V roce 1994 uveřejnilo „Breast Cancer Linkage Consortium“ výsledky studie, v níž je riziko vzniku kolorektálního karcinomu u nosičů mutací v genu BRCA1 signifikantně zvýšené (RR 4,11) na rozdíl od rizika u nosičů mutací v genu BRCA2 (RR 1,43) [22]. V jiné studii bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku nádoru kolorekta u příbuzných (obou pohlaví) žen s mutací genu BRCA2 (RR 2,57), nikoli však BRCA1 [43].

Brose et al stanovili celoživotní kumulativní riziko vzniku kolorektálního karcinomu u nosičů/nosiček mutace v genu BRCA1 na 11 % [17], tedy dvoj­násobné oproti běžnému populačnímu riziku, které je 5,6 %. Thompson a Easton [30] pozorovali dvojnásobné zvýšení rizika vzniku karcinomu coli (RR 2,03), ale statisticky signifikantní snížení rizika karcinomu rekta (RR 0,23) v populaci nosičů//ček BRCA1 mutací oproti obecné populaci. Pokud byl brán v úvahu výskyt rektálního karcinomu i karcinomu coli, nebylo pozorováno statisticky signifikantní zvýšení rizika při srovnání skupiny nositelů BRCA1 mutace a skupiny jedinců bez mutace (RR 1,25). Nebylo pozorováno zvýšení rizika vzniku kolorektálního karcinomu u mužů (RR 0,93) [30].

Také další studie nenalezly statisticky významnou asociaci mezi BRCA1 i BRCA2 mutacemi a rizikem vzniku kolorektálního karcinomu [16,21,22,25,37,49,50], riziko v těchto studiích není odlišeno pro muže a ženy. Asperen et al [25] zjistili vyšší riziko kolorektálního karcinomu nosičů i nosiček ve věku mladším 65 let.

Lze tedy shrnout, že většina studií neprokázala, že by nosičství mutace v BRCA genech bylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu kolorekta, ale výsledky studií nejsou zcela jednoznačné. Údaje o výskytu karcinomu kolorekta u nosičů mutací v BRCA genech v ČR nejsou dostupné. Vzhledem k relativně vysoké incidenci sporadického karcinomu kolorekta v naší populaci je zapotřebí navrhnout nosičům mutace preventivní screening.

Karcinom žaludku

V několika studiích bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku karcinomu žaludku u nosičů BRCA mutací s relativním rizikem 2,59–6,9, vyšší riziko bylo pozorováno v rodinách s mutací genu BRCA1 [17,32,43], studie nerozlišovaly rizika mezi pohlavími. Moran et al popsali relativní riziko 2,9 pro karcinom jícnu a 2,4 pro karcinom žaludku u osob obojího pohlaví s mutací genu BRCA1, u nosičů mutací v genu BRCA2 zvýšené riziko těchto onemocnění pozorováno nebylo [37]. Naopak v jiné studii byla popsána vyšší prevalence u obojího pohlaví pouze v rodinách s mutací v genu BRCA2 oproti běžné populaci [16,22]. Jindy nebylo u mužů s mutací v genu BRCA2 ani u osob obojího pohlaví s mutací genu BRCA1 zjištěno vyšší riziko vzniku karcinomu žaludku [25,30].

Je zde nutné zdůraznit, že rizikovými faktory pro vznik karcinomu žaludku obecně jsou kouření a infekce Helicobacter pylori, a je možné, že nosičství mutace v BRCA genech snižuje odolnost žaludeční sliznice vůči těmto faktorům.

Hematologické malignity

Dvě epidemiologické studie zjistily zvýšené riziko rozvoje leukemie u jedinců s vysokou pravděpodobností nosičství BRCA1 a BRCA2mutací s relativním rizikem 2,31–2,6 pro osoby obojího pohlaví [43,51]. Jiné studie vyšší riziko hematologických malignit neprokázaly u osob s mutací genu BRCA1 [30] ani BRCA2 [22,25].

Maligní melanom

Ve třech studiích týkajících se rizika maligního melanomu u nosičů BRCA2 mutací bylo zjištěno relativní riziko ­2,3–2,6 [22,43,51]. V jiných studiích bylo zjištěno signifikantně nižší riziko vzniku melanomu [16] nebo riziko nezvýšené v souvislosti s mutacemi genu BRCA1 [30] nebo BRCA2 [25]. V souboru 92 pacientů obojího pohlaví z populace Ashkenazi Židů s kožním maligním melanomem nebyla detekována žádná ze tří zakladatelských Askenazi mutací (dvou v genu BRCA1 a jedné v genu BRCA2) [52].

Nosičství mutace v genu BRCA2 bylo u obojího pohlaví spojeno s relativním rizikem 99,4 pro vznik uveálního melanomu [37]. Naproti tomu v souboru 385 pacientů s melanomem uvey nebyla detekována žádná mutace v genu BRCA2 [53].

Laryngeální karcinom

Bylo popsáno zvýšené riziko vzniku laryngeálního karcinomu u nosičů mutací BRCA1 i BRCA2 genu obojího pohlaví (RR 2,26–7,67) [15,54]. V jiné studii zvýšené riziko nebylo zjištěno u nosičů mutací genu BRCA1 [30] a BRCA2 [19].

Žlučník a žlučové cesty, primární nádory jater

Ve studii „Breast Cancer Linkage Consortium“ bylo popsáno zvýšené riziko vzniku karcinomu žlučníku a žlučových cest u osob s BRCA2 mutací (RR 4,97) [22]. V dalších studiích však nebylo zjištěno zvýšené riziko tohoto onemocnění [15,25,30,43].

Zvýšené riziko nádorového onemocnění jater bylo zjištěno ve třech studiích u osob s BRCA1 [32] a BRCA2 mutací [22,25], přičemž však histopato­logicky byly jako primární nádorová onemocnění potvrzeny pouze některé případy, mohlo se tedy jednat o metastatické onemocnění. Relativní riziko bylo stanoveno na 4,18 [19]. Jindy bylo riziko tohoto onemocnění nezvýšené u osob s mutací genu BRCA1[30].

Duplicitní nádorová onemocnění

Zatímco u žen nosiček mutací v BRCA genech jsou duplicitní nádorová onemocnění relativně častá, ať již v podobě bilaterálního karcinomu prsu, karcinomu prsu a ovarií nebo vzácněji jiné kombinace nádorových onemocnění [55], u mužů se jedná o anekdotické popisy případů s duplicitním nádorovým onemocněním. Byl popsán například současný výskyt karcinomu prostaty a kolorekta [55] a karcinom prostaty a prsu [56].

Doporučená preventivní opatření

Ačkoli výsledky mnoha studií nejsou zcela jednoznačné, je na základě současných poznatků prokazatelné, že muži nosiči mutací v BRCA genech jsou predisponováni ke zvýšenému riziku vzniku nádorů prsu, prostaty, pankreatu a žaludku ve srovnání s obecnou populací. Vzhledem k dnes již rutinně prováděnému prediktivnímu testování zdravých osob v rodinách s mutací BRCA genů jsou tyto výsledky zohledňovány a jsou pacientům nabízeny screeningové programy s cílem co nejčasnějšího záchytu případného nádorového onemocnění.

Karcinom prsu

Je doporučováno samovyšetřování prsů, ultrazvukové vyšetření prsů 1× ročně od 30 let a u mužů s gynekomastií screeningová mamografie po 40. roce věku [57–59]. Účinnost screeningové mamografie u mužů byla prokázána [60]. Je zde také důležité poučení pacienta o tom, aby v případě abnormálního nálezu v prsu nevyčkával a nechal se co nejdříve odborně vyšetřit, neboť nepoučený jedinec může případnou rezistenci v prsu považovat spíše za nezhoubný lipom než za zhoubné nádorové onemocnění prsu.

Přestože nádorová onemocnění prsu u mužů jsou častěji pozorována u nosičů mutací genu BRCA2 , tato onemocnění se vyskytují i v souvislosti s mutacemi genu BRCA1 a prozatím nejsou klinická data natolik validní, aby bylo možné doporučit sledování jen určité selektované skupiny pacientů.

Karcinom prostaty

Většina studií potvrdila, že zejména nosiči mutací v genu BRCA2 jsou vysoce rizikovou skupinou pro rozvoj karcinomu prostaty, a screeningový program by tedy měl být tomuto přizpůsoben [5]. V našich platných standardech pro péči o pacienty s mutacemi BRCA/2 genů doporučujeme urologické vyšetření včetně digitálního vyšetření prostaty rektálně a PSA 1× ročně od 45 let věku [57]. Tato doporučení jsou v souladu s doporučeními platnými v zahraničí [5,61,62]. Ačkoli by se zvýšené riziko mělo týkat podle většiny studií především mužů s mutací genu BRCA2, tato skutečnost není prozatím zohledňována a doporučení ke screeningu se týká všech mužů bez ohledu na to, ve kterém genu mutaci nesou. Tato opatrnost je podporována výsledky dvou nejnovějších studií, které prokazují zvýšené riziko i u nosičů mutací v genu BRCA1 [40,41].

Vyšetření PSA v rámci screeningu karcinomu prostaty je široce diskutováno, neboť je relativně často falešně pozitivní a přínos ve smyslu snížení mortality není jednoznačný [40].

Muži by měli být informováni o omezeních, výhodách a rizicích screeningového programu.

V současnosti probíhá první mezinárodní multicentrická studie IMPACT (Identification of Men with a genetic predisposition to ProstAte Cancer: Targeted screening in BRCA1/2 mutation carriers and controls) zaměřená na screening karcinomu prostaty u mužů se známou genetickou predispozicí k tomuto onemocnění. Do studie je zařazeno 300 mužů, z nich 89 mužů s mutací genu BRCA1, 116 mužů s mutací genu BRCA2 a 95 kontrol. Její předběžné výsledky ukazují, že pozitivní prediktivní hodnota vyšetření PSA je 47,6 %, tj. poměrně vysoká. Během prvních 33 měsíců bylo diagnostikováno 11 případů karcinomu prostaty, z nichž devět bylo u nosičů mutací v BRCA genech a dva v kontrolní skupině (rozdíl byl statisticky významný). Výsledky svědčí pro smyslu­plnost doporučeného screeningu pomocí PSA u mužů nosičů mutací v BRCA genech [40].

Karcinom pankreatu

Mohammed et al 2008 přehledně shrnuje doporučení pro osoby s vysokým rizikem vzniku karcinomu pankreatu. Prozatím není známa spolehlivá screeningová metoda, která by byla dostatečně senzitivní a specifická pro screening asymptomatické obecné populace za účelem detekce karcinomu pankreatu. Intenzivní sledování je obecně doporučováno pouze u vysoce rizikové populace jedinců, kteří mají pozitivní rodinnou anamnézu s více případy karcinomu pankreatu, u jedinců z rodin se syndromem maligního melanomu nebo osoby s Peutz-Jeghersovým syndromem. Optimální screeningová metoda však neexistuje [5,63–65].

U asymptomatických vysoce rizikových pacientů je doporučováno endo­skopické ultrazvukové vyšetření každým rokem jako screeningové vyšetření se začátkem o 10 let dříve než byla stanovena diagnóza karcinomu pankreatu u rodinného příslušníka nebo od věku 50 let [5,63–66]. V případě abnormálního výsledku se doporučuje provést vyšetření ERCP. Pokud je pacient symptomatický nebo má pozitivní anamnézu pankreatitidy, abúzu alkoholu nebo cholelithiázy, tedy faktorů, které mohou ovlivňovat nálezy při endoskopickém ultrazvukovém vyšetření, mělo by být provedeno ERCP jako přídatné vyšetření k endoskopickému ultra­zvuku. Totální pankreatektomie by měla být zvážena při histologickém nálezu podezřelém z neoplazie či podezřelých nálezech detekovaných ERCP [5,64,65].

Americká gastroenterologická společnost doporučuje spirální CT jako iniciální screeningové vyšetření. V případě, že je výsledek CT nálezu nediagnostický, měl by být proveden endoskopický ultra­zvuk a vyšetření sérové hladiny CA 19–9 [63]. Zvýšení záchytu onemocnění ve skupině vysoce rizikových jedinců lze dosáhnout, pokud se vyšetření CA 19–9 ve spojitosti s endoskopickým ultrazvukem provádí v jednoročních intervalech. Parker et al [64] navrhovali vyšetření hladiny CA 19–9 a endoskopický ultrazvuk v jednoročních intervalech jako primární screeningové vyšetření. Pokud má pacient hladinu CA 19–9 vyšší než 37 U/mL nebo byl zjištěn dramatický vzestup během jednoho roku, je indikováno ERCP [5].

Je otázkou, zda při reálném riziku vzniku karcinomu pankreatu přibližně 2,5–5 % lze osoby s mutací BRCA genů považovat za vysoce rizikovou skupinu. Dle našeho názoru se jedná spíše o skupinu se středním rizikem a každoroční endoskopické sledování lze považovat spíše za traumatizující pro pacienta nepřiměřené riziku vzniku onemocnění, stejně tak screeningové vyšetřování pankreatu pomocí CT nelze považovat za úměrné riziku vzniku onemocnění, pokud vezmeme v úvahu radiační zátěž. Dosavadní doporučení zahrnují klasické ultrazvukové vyšetření a stanovení markru CA19–9 [57]. Senzitivita klasického ultrazvukového vyšetření pro záchyt karcinomu pankreatu je nízká. Je otázkou, zda nezvážit zařazení endoskopického ultrazvuku pankreatu například ve dvou až tříletých intervalech od 50 let věku.

Byla popsána kazuistika muže, nosiče mutace v genu BRCA2, s adenokarcinomem pankreatu, u něhož došlo k dosažení kompletní remise po přidání cisplatiny ke standardní monochemoterapii gemcitabinem, jež byla bez efektu. Byla vyslovena hypotéza, že nosičství mutace v genu BRCA2 by mohlo být příčinou dramatického účinku léčby, neboť v obecné populaci přidání cisplatiny ke gemcitabinu nevede k prodloužení přežívání pacientů. Bylo doporučeno zvážit testování BRCA genů, pokud pacient s karcinomem pankreatu pochází z etnické skupiny s výskytem zakladatelských („founder“) mutací [67]. Jedná se o anekdotickou kazuistiku a je zapotřebí dalších studií, zda se nejednalo o náhodné pozorování.

Karcinom žaludku

Dle platných doporučení by měli být muži nosiči BRCA mutací sledováni gastro­skopicky od 45. roku věku v intervalu tři roky [57]. Zásadní je upozornění pacientů, aby se vyhýbali tabákovému kouři, dodržovali zásady správné výživy a aby byla v začátcích léčena „premaligní“ stadia, jako je Barettův jícen, atrofická gastritis nebo infekce a kolonizace Helicobacter pylori [5,68].

Kolorektální karcinom

V zahraničí se v současnosti v preventivní péči o nosiče BRCA1/BRCA2 mutací doporučuje informovat je o možném zvýšeném riziku kolorektálního karcinomu s doporučením, aby dodržovali screeningové programy doporučené pro běžnou populaci [5]. V ČR je vysoké populační riziko karcinomu kolorekta a incidence nádorů kolorekta u nosičů BRCA mutací není známa, proto bylo doporučeno [57] provádět test na okultní krvácení do stolice (pokud možno kvantitativní stanovení, které je citlivější) od 40 let ročně a koloskopické vyšetření jednou za tři roky od 45 let. Zda je možné tato doporučení upravit a event. navrhnout pouze populační screening, musí být předmětem další studie.

Závěr

Z výše uvedeného vyplývá, že u mužů nosičů mutací v BRCA genech bylo skutečně zvýšené riziko potvrzeno pro karcinom prsu, prostaty, pankreatu a žaludku. U ostatních onemocnění zvýšené riziko buď nebylo potvrzeno (kolorektální karcinom), nebo se jedná o výsledky pouze malého počtu studií (hematologické malignity, laryngeální karcinom, karcinom žlučníku a žlučových cest, primární nádorová onemocnění jater). Údaje většinou pocházejí ze zahraniční literatury, v české populaci nosičů mutací v BRCA genech prozatím nebyla provedena studie, která by zjišťovala rizika jednotlivých typů nádorových onemocnění, a nelze tedy vyloučit určitá specifika v naší populaci. V každém případě je však zapotřebí zdůraznit, že přestože rizika vzniku těchto onemocnění jsou zvýšená oproti běžnému populačnímu riziku, s výjimkou karcinomu prostaty se jedná o onemocnění relativně méně častá a riziko vzniku každého z těchto onemocnění se pohybuje pod 10 %. Tedy v žádném případě nedosahuje vysokých rizik platných pro ženy, u nichž je riziko vzniku karcinomu prsu 58–85 % (nosičky mutace v genu BRCA1), resp. 40–85 % (nosičky mutace v genu BRCA2) a karcinomu ovarií 27–66 % (nosičky mutace v genu BRCA1), resp. 11–37 % (nosičky mutace v genu BRCA2) [10,17,19,30,69–74].

Celoživotní kumulativní riziko všech nádorů pro muže s mutací genu BRCA1 bylo stanoveno na 30–32 % [22,43] a genu BRCA2 na 38,9 % [43]. V jiné studii Thompson a Easton nezjistili u mužů s mutacemi genu BRCA1 zvýšené celkové riziko všech nádorových onemocnění oproti běžnému populačnímu riziku (RR 1,05 pro muže ve věku pod 65 let a 0,85 pro muže nad 65 let) [30].

Přes uvedená rizika tedy většina mužů nosičů mutací v BRCA genech nikdy nádorovým onemocněním neonemocní a tuto skutečnost je zapotřebí vzít v úvahu při poradenství a pacientům z těchto rodin ji zdůraznit, aby byli ušetřeni nadměrné psychické traumatizace. Je také nutné vzít v úvahu, že primární motivací mužů k vyhledání genetického testování je spíše zájem o stanovení rizika pro své potomky, zejména dcery, než obavy o jejich vlastní zdravotní rizika [75,76].

Navzdory těmto skutečnostem je nutné muže nosiče mutací v BRCA genech informovat o zvýšeném riziku uvedených onemocnění a měly by jim být nabídnuty preventivní screeningové programy. Měli by být seznámeni s důležitostí samovyšetřování a s možnými příznaky, které mohou být projevem nádorového onemocnění. Podstatnou součástí poradenství je i poučení o důležitosti vedení zdravého životního stylu, včetně zdravé životosprávy, dostatečné fyzické aktivity a vyvarování se kouření a nadměrnému dlouhodobému stresu. Tyto faktory mohou mít podstatný modifikující vliv ovlivňující manifestaci onemocnění.

Práce byla podpořena projektem ESF Operačním programem Vzdělávání pro konkurenceschopnost CZ.1.07/2.3.00/20.0040.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Pavlína Plevová, Ph.D.

Oddělení lékařské genetiky

Fakultní nemocnice Ostrava

tř. 17. listopadu 1790

708 52 Ostrava 8

e-mail: pavlina.plevova@volny.cz

Obdrženo: 15. 5. 2012

Přijato: 26. 5. 2012