Šestileté sledování pacienta s mnohočetnou angiomatózou postihující skelet, břišní i hrudní dutinu a stěnu trávicí trubice

Východiska:
Mnohočetná angiomatóza je raritní onemocnění s postižením více orgánů a tkání angio­matózními útvary s rizikem smrtelného krvácení.

Popis případu:
V popisovaném případě byly postiženy kosti, pleurální i peritoneální dutina a trávicí trubice. Pacient dlouhodobě dostává zoledronát, již po druhé dávce zoledronátu vymizely bolesti kostní. Účinnost antiangiogenních léků jsme hodnotili dle CT a MRI zobrazení. Protože angiomatózní proliferace je spojena s chronickou diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) a anemizací, hodnotíme léčebnou odpověď také dle krevního obrazu a dle koncentrace fibrinogenu, D-dimerů a průkazu solubilních fibrinových monomerů.

Výsledky:
Před léčbou byly hodnoty D-dimerů vyšší než 20 µg/ml, fibrinogen 1,4 g/l a byly přítomné solubilní fibrinové monomery. Při léčbě interferonem alfa 6 mil. j. 3× týdně s redukcí dávky po 10 měsících se zvýšil medián koncentrace fibrinogenu na 1,5 (1,2–2,0) g/l, poklesl medián hodnoty D-dimerů na 17,2 (13,4–20,0) µg/ml, stále byly přítomné fibrinové monomery. Při terapii thalidomidem ­­­­­(100 mg/den) poklesl medián D-dimerů na 6,07 (4,71–10,21) µg/ml a zvýšil se medián hodnoty fibrinogenu na 1,9 g/l, solubilní fibrinové monomery nebyly průkazné. Dle CT zobrazení se výrazně zmenšily angiomatózní masy. Progredující neuropatie byla důvodem pro snížení dávky thalidomidu na 50 mg/den, při níž se ale zvýšily D-dimery. Při podávání lenalidomidu 10 mg/den se zvýšil medián koncentrace D-dimerů na 10,8 (8,8–17,35) µg/ml a poklesla hodnota hemoglobinu na medián 124 (117–135) g/l. Opět byl pozitivní průkaz solubilních fibrinových monomerů. Při léčbě kombinací thalidomidu (50 mg denně) a lenalidomidu (10 mg 1.–21. den ve 28denních cyklech) byl pacient stabilní po dobu 9 měsíců. Medián koncentrace hemoglobinu se zvýšil na 131 (84–141) g/l ­­­­­­­­a snížil se medián hodnoty D-dimerů na 9,3 (8,0–17) µg/ml.

Závěr:
Thalidomid 100 mg/den stabilizoval mnohočetnou angiomatózu lépe než interferon alfa. Thalidomid 50 mg/den již neudržel stabilitu nemoci. Lenalidomid v dávce 10 mg byl excelentně tolerován, ale tato dávka nedostačovala pro udržení stabilně nízkých hodnot D-dimerů a normální koncentrace hemoglobinu. Kombinace lenalidomidu v dávce 10 mg a thalidomidu v dávce 50 mg stabilizovala stav po dobu 9 měsíců. Při použití thali­domidu a lenalidomidu se sčítá antiangiogenní účinek. Díky odlišnosti nežádoucích účinků obou léků je tolerance této kombinace dobrá.

Klíčová slova:
angiomatosis – zoledronát – thalidomid – interferon alfa – lenalidomid – diseminovaná intravaskulární koagulace

Úvod

Vaskulární neoplazie zahrnují heterogenní skupinu cévních proliferací skládajících se z endoteliálních buněk, hladké svaloviny a pericytů, které dohromady vytvářejí ložiska arteriálních, kapilárních, venózních nebo lymfatických cest, tak jak je uvádí tab. 1. Do skupiny s agresivnějším chováním patří vzácné případy takzvané angiomatózy, což je klinický i patologicko-anatomický termín pro velké neohraničené a někdy i vícečetné hemangiomy tvořící cévní tumory, které prorůstají orgány a tkáněmi a postupně progredují. Ačkoliv gastrointestinální angiomatóza je obvykle benigní, přesto může být příčinou náhlého úmrtí způsobeného nezastavitelným krvácením nebo střevní obstrukcí.

Následujícím popisem případu chceme upozornit na tyto vzácné a obtížně diagnostikovatelné případy. Symptomy angiomatózy lze přirovnat k chameleonovi, neboť se liší dle toho, který orgán je postižen. Relativně konstantním příznakem provázejícím angiomatózu většího rozsahu je chronická stabilní diseminovaná intravaskulární koagulace s nízkou koncentrací fibrinogenu, zvýšenými D-dimery a případně s protaženými koagulačními časy a sníženým počtem trombocytů, obvykle bez zřetelných krvácivých projevů. Pokud tento typ koagulopatie zjistíme, je nutno v první radě pomýšlet na cévní neoplazie.

Popis případu

Klinický průběh a výsledky vyšetření

S mnohočetnou angiomatózou jsme se setkali u mladého muže, narozeného roku 1977. Stručně shrneme jeho anamnézu: V osmi letech prodělal nekomplikovanou apendektomii. V roce 1992 (15 let) vznikla náhle hydrokéla ve varleti vlevo a o rok později vpravo, řešena chirurgicky. Pak se mu vedlo opět dobře. První problémy související s angiomatózou se objevily v dubnu 2003 (26 let). Začal pociťovat bolesti v bederní páteři, zprvu jen při námaze, později i v klidu. Původ bolestí byl zprvu vysvětlován sportem, byly provedeny „opichy“ a rehabilitační léčba, vše bez efektu. Když se tato obvyklá léčba bolestí zad minula účinkem, byl odeslán na rentgenový snímek páteře, na němž byl abnormální nález hodnocený jako kostní dysplazie nebo Pagetova choroba. A s tímto podezřením, plynoucím z rentgenového snímku, byl poslán na ortopedickou kliniku. V roce 2003 vyslovili radiodiagnostici na základě MRI páteře podezření na vícečetnou kostní formu angiomatózy (obr. 1–3). Bylo to poprvé, kdy se v dokumentaci nemocného objevil termín angiomatóza. Pro nejasný obraz na snímku páteře a pánve byla provedena první excize a histologické vyšetření kosti, bez jasného závěru. S cílem ověřit toto podezření byla provedena v říjnu 2003 angiografie tepen v oblasti pánve, která neprokázala nic patologického, a nepotvrdila tedy podezření plynoucí z MRI obrazu skeletu.

V prosinci 2003 byla provedena punkce pánve pod CT kontrolou ze suspektního ložiska, bez jednoznačného diagnostického závěru. Nejasné kostní postižení, které způsobovalo bolesti, zůstávalo pořád bez jasného pojmenování.

V únoru 2004 provedli ortopedové další excizi z lopaty kosti kyčelní. Výsledek histologie byl zavádějící, vzorek byl hodnocen jako fibróza kostní dřeně, a vzniklo tak podezření na primární myelofibrózu.

Vyslovené podezření na myelofibrózu bylo důvodem, proč byl pacient poslán na Interní hematoonkologickou kliniku v Brně. V březnu 2004 byla provedena standardní vyšetření prováděná pro diagnostiku myelofibrózy, která však tuto nemoc nepotvrdila. Hodnoty krevního obrazu, koagulace a fibrinogenu byly zcela v normě. Aspirační hodnocení kostní dřeně ze sternální punkce (myelogram) bylo bez patologie. Hematologické vyšetření bylo ukončeno v květnu 2004 se závěrem: „myelofibróza ani jiné krevní onemocnění nepotvrzeno“.

Vzhledem k tomu, že současně s bolestmi v zádech se objevily nespecifické tlakové bolesti v oblasti břišní dutiny, začal mladý muž docházet na gastroenterologické pracoviště. Byly provedeny opakované kolonoskopie, první 20. 5. 2003. V oblasti levého tračníku byly patrné červené makuly s centrálním projasněním. V terminálním ileu pouze nodulární hyperplazie. První histologie při kolonoskopii byla odebrána v roce 2003. Závěr zněl: Mírná folikulární lymfoidní hyperplazie s lehce nadlimitní zánětlivou celulizací. Dále provedena gastroskopie bez jasně patologického makroskopického a mikroskopického nálezu. Nález na střevě přináší obr. 4 a 5.

Počátkem roku 2005 došlo ke zhoršení zdravotního stavu, bolesti v zádech se zhoršovaly, objevily se otoky nohou a sideropenická anémie.

V květnu 2005 byl přijat na naše pracoviště se závažnou anémií vyžadující transfuze. Dalším překvapivým nálezem byla hypoproteinemie. Okultní krvácení nebylo potvrzeno, vstřebávací křivka železa byla normální, a tak začala léčba preparáty železa. Proteinurie nebyla potvrzena, a proto se předpokládaly ztráty bílkovin zažívacím traktem. Opakovala se kolonoskopie se závěrem: „Obraz lehké nodulární hyperplazie na céku, v colon descendens pod lienální flexurou byl popsán okrsek skrvnité hyperemie o průměru 3 cm. V sigmoideu drobná aftózní ložiska s hyperemickým lemem. Histologicky opět nespecifické změny.“

Pro nejasný stav byla v květnu 2005 odebrána uzlina z třísla. Ta však nevysvětlila nejasný nález na CT břišní dutiny z května 2005 (obr. 6, 7, 12, 13), a proto byla v květnu 2005 provedena laparotomie. Po otevření dutiny břišní byl překvapující nález velkých hemangiomatózních uzlů v oblasti mezenteria a retroperitonea. Potíže nemocného shrnuje tab. 1.

Operační nález z probatorní laparotomie

Peritoneální dutina bez výpotku. Revize tenkých kliček: asi do poloviny orálního jejuna patrná atypická struktura, zesílená granulovaná stěna, další tenké střevo normálního charakteru. Provedena enterotomie a odběr stěny v celé síle na histologii. Mezenterium příslušné takto změněnému střevu je zesílené, hmatné uzliny a houbovitá tkáň s dilatovanými cévami.

Revize podjaterní krajiny: celá stěna žlučníku prorostlá vaskulární tkání, ligamentum hepatoduodenale infiltrované, patrná dilatovaná cévní pleteň. Játra palpačně i vizuálně bez patologií, slezina normální velikosti a struktury.

Maximum změn nacházíme v retroperitoneu, z něhož se vyklenuje tkáň houbovité struktury, ze které prosvítají uzly charakteru hemangiomů a procházející cévy průměru 0,5–1,0 cm. Tyto změny sestupují až k ilickým svazkům. Dále je jimi prostoupeno téměř celé mesokolon. Volný úsek jen od hepatické flexury do poloviny příčného tračníku. Směrem k lienální flexuře cévní změny patrny i při okraji střeva. Mesosigma již celé prostoupené, nedovoluje manipulaci se střevem, ale přesto patrny cévní malformace i na stěně břišní směrem k lopatě kosti kyčelní. Za vzestupným tračníkem hmatná stejná tkáň jako v retroperitoneu.

Žaludek bez výraznějších patologií, v oblasti pyloru až k duodenu začínají obdobné patologické změny s dilatovanými žilami. Nad žaludkem v retroperitoneu stejný nález angiomatózy. Odběr histologie z retroperitonea hrozí exsanguinací, a proto neproveden. Odebrána část tkáně, adheze mezi žlučníkem a duodenem, kterým probíhá dilatovaná céva. Dále na stěně pyloru zvoleno jedno místo s dilatovanou cévou a mezi stehy byla provedena excise. Došlo k masivnímu arteriálnímu krvácení. Stavěno prošitím stěny žaludku. Od dalších odběrů ustoupeno, kontrola hemostázy, drén k pyloru, sutura laparotomie. Operační diagnóza: angiomatosis retroperitonei, vesicae feleae a mesocoli.

Shrnutí všech bioptických vyšetření

U daného pacienta byla histologicky vyšetřena excize stěny žaludku s přiléhajícími měkkými tkáněmi, provedena biopsie levé kosti kyčelní, biopsie tříselné uzliny, opakovaně trepanobiopsie z kosti kyčelní a opakovaně mikroexcize ze sliznice duodena.

Diagnostická byla excize stěny žaludku, provedená při explorativní laparotomii. Histologicky nalezena vaskulární proliferace postihující stěnu žaludku a přiléhající měkké tkáně. Ložisko bylo tvořeno spletí krevních cév různého charakteru a kalibru: cévy byly venózního nebo kapilárního typu, přítomny i kavernózní prostory, vše náhodně roztroušené. Ojediněle zastiženy byly také typické klastry malých cév, radiálně vycházejících z centrálně lokalizované větší žíly. V korelaci s klinickým nálezem byla stanovena diagnóza angiomatózy.

Stejná vaskulární proliferace byla zjištěna i v oblasti intertrabekulárních prostorů spongiózní kosti, získané bio­psií levé kosti kyčelní. V této lokalizaci byla proliferace provázena sekundární myelofibrózou.

V tříselné uzlině nalezena jako následek cirkulačních změn tzv. vaskulární transformace sinusů, morfologicky neodlišitelná od angiomatózy.

V opakovaných trepanobiopsiích z kosti kyčelní a v opakovaných mikroexcizích sliznice duodena nebyly nalezeny žádné patognomické změny ve vztahu k angiomatóze.

Léčba

Vstupní CT obraz před léčbou dokumentují obr. 6, 7, 12, 13. Ta byla zahájena 23. června 2005 interferonem alfa (Introna) a zoledronátem (Zometa). Pacient má po celou dobu normální funkci ledvin, takže nebylo nutné podle ní upravovat dávky léků.

Zoledronát

Indikací pro léčbu zoledronátem byly osteolytické destrukce kostí způsobené angiomatózními hmotami. Zoledronát byl po celou dobu podáván ve standardní dávce 4 mg nitrožilní infuzí v intervalech 28 týdnů po dobu prvních čtyř let. Od pátého roku jsme změnili dávkování na 1× za 2 měsíce. Bolesti kostí vymizely po 2 měsících léčby zoledronátem a po dobu 5 let jsme nepozorovali žádné nežádoucí účinky zoledronátu.

Interferon alfa

Interferon alfa (Introna) byl zpočátku podáván v dávce 6 milionů jednotek 3× týdně. Po prvních potížích byla tato dávka interferonu alfa tolerována po několik měsíců relativně dobře, ale s postupem času se intenzita nežádoucích účinků (nechuť k jídlu, fatigue, deprese) zintenzivnila natolik, že po 10 měsících bylo nutné dávku interferonu alfa snížit na 3 miliony jednotek 3× týdně. Tuto dávku interferonu nemocný snášel zpočátku dobře, ale s postupem času se i tato dávka ukázala jako problematická a zatěžující (tab. 2).

V průběhu léčby, v září 2005, se objevila život ohrožující hematemeza. Mladý muž byl přijat na jednotku intenzivní péče. Konzervativní léčba nevedla k zastavení krvácení, proto bylo přistoupeno k angiografii a embolizaci žaludeční tepny. První MRI vyšetření mediastina bylo provedeno 26. 8. 2005 (obr. 14, 15) a první kontrolní CT vyšetření dne 17. 10. 2005 s nálezem mírné regrese patologické infiltrace (obr. 8, 9).

Při kontrolním vyšetření bylo patrné pouze částečné zmenšení rozsahu patologických hmot na CT zobrazení dutiny břišní a hrudní. Bolesti kostí však ustaly velmi záhy, již po dvou měsících.

Thalidomid (Myrin)

Vzhledem k malému účinku léčby interferonem alfa a nutnosti snížit jeho dávku z 6 na 3 miliony jednotek jsme zvažovali, kterým dostupným lékem potencovat tuto léčbu. Po domluvě s pacientovou zdravotní pojišťovnou byl od června 2006 přidán další lék s prokázaným inhibičním vlivem na angiogenezu – thalidomid (Myrin), v dávce 100 mg denně.

Jak interferon alfa, tak thalidomid mají nežádoucí účinky, které se zintenzivňují v závislosti na délce léčby. Interferon alfa byl zpočátku dobře tolerován i v dávce 6 milionů jednotek, posléze pro výrazný úbytek hmotnosti, patologickou únavu (fatigue) a depresi musel být snížen na 3 miliony jednotek. Postupně se nežádoucí účinky i této dávky staly nesnesitelnými. Stejně tak thalidomid (Myrin), zpočátku velmi dobře tolerovaný, začal být po měsících léčby problematický kvůli postupnému zhoršování neuropatie.

Proto, jak je zřetelné z přehledné tab. 2, dávky i složení léčby se v čase měnily dle převládajících nežádoucích účinků toho či onoho preparátu. Pro nežádoucí účinky 100 mg thalidomidu jsme začali testovat nižší dávky: střídání 100 a 50 mg/den a posléze 50 mg/den. Při snížení dávky thalidomidu se však začaly postupně zvyšovat hodnoty D-dimerů.

Lenalidomid 10 mg v monoterapii

V květnu roku 2010 jsme pro výrazné nežádoucí účinky (závažná neuropatie) přerušili podávání thalidomidu a přešli jsme na aplikaci lenalidomidu (Revlimid), který má také výrazný inhibiční vliv na angiogenezi, nezpůsobuje však neuropatii. Zvolili jsme nejnižší dostupnou dávku, 10mg tablety 1× denně, ve stejném schématu jako u mnohočetného myelomu v rámci udržovací léčby, tedy denní podávání10 mg/den po dobu 3 týdnů s týdenní pauzou před další dávkou lenalidomidu.

Intenzita neuropatických potíží po změně léčby – nahrazení thalidomidu preparátem lenalidomid – poklesla.

Lenalidomid v kombinaci s thalidomidem

Protože ke konci monoterapie lenalidomidem se mírně navýšila hodnota D-dimerů a také nepatrně poklesla koncentrace hemoglobinu, rozhodli jsme se pro kombinovanou léčbu thalidomidem v nízké dávce 50 mg denně s lenalidomidem. Oba léky se shodují v tom, že mají antiantiogenní působení, ale jejich nežádoucí účinky jsou různé. Tolerance této léčby byla dobrá. Při uvedené dávce nedocházelo k žádnému poklesu neutrofilů, pacient subjektivně tuto léčbu snášel dobře a díky ní byl jeho stav dlouhodobě stabilizovaný až do poslední kontroly počátkem května 2011.

Hodnocení účinku léčby

CT a MRI vyšetření

Rozsah angiomatózních hmot je viditelný na MRI i na CT zobrazení mediastina a břišní dutiny. Vyhodnocení dosažené léčebné odpovědi bylo provedeno měsíc po jejím ukončení, v lednu 2007 (obr. 10, 11, 16, 17). Byla prokázána výrazná regrese patologických tkání v břišní dutině a v mediastinu na pouhé reziduální hmoty. Pro hodnocení léčebné odpovědi u angiomatózy jsme nenalezli kritéria. Pokud bychom se vyjadřovali v termínech používaných u solidních nádorů, lze dle zobrazovacích vyšetření hodnotit léčebný efekt jako parciální remisi nemoci; kompletní remise nebylo dosaženo, protože rezidua byla stále zřetelná, i když již nevelká. Vzhledem k mnohočetnosti ložisek není možné hodnotit míru zmenšení v procentech a přesná kvantifikace míry zmenšení všech ložisek není tedy možná.

PET/CT vyšetření s nitrožilním podáním kontrastu

O přínosu PET/CT pro diagnostiku angiomatózy nejsou žádné publikace. CT komponenta PET/CT vyšetření umožňuje velmi dobře detekovat četné hemangiomy patrné v obratlích hrudní páteře (v obratlích Th7-8, Th10-12) a v bederní páteři (v obratlích L4-S1) a dále v levé kosti kyčelní. PET komponenta PET/CT vyšetření detekuje v místech s destrukcí kosti hemangiomy se sníženou akumulací fluorodeoxyglukózy. Míra akumulace fluorodeoxyglukózy je v místech postižení obratlů hemangiomovými hmotami nižší, než je normální (fyziologická) akumulace fluorodeoxyglukózy v nepostižených obratlích (obr. 18).

Dále při PET/CT zobrazení jsou viditelné nepravidelné (cárovité) hypodenzní (hemangiomatózní) infiltráty prostupující mediastinem, břišní dutinou; jsou viditelné v jaterním hilu a prostupují kaudálně celé retroperitoneum. Metabolická aktivita tohoto infiltrátu (míra akumulace fluorodeoxyglukózy) je srovnatelná s pozadím obr. 19. Lze tedy říct, že ani kostní postižení, ani infiltrát v mediastinu, retroperitoneu nevykazovaly patologicky zvýšenou akumulaci fluorodeoxyglukózy, kterou běžně vídáme u většiny ložisek maligní etiologie.

Laboratorní známky aktivity procesu

Intenzivní proliferace angiomatózních struktur je spojená s tvorbou specifických působků, například vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Tyto hodnoty však nejsou rutinně vyšetřovány. Proliferace angiomatózních struktur však způsobuje diseminovanou intervaskulární koagulaci (DIK) s následným snížením hodnot fibrinogenu, výrazným navýšením hodnot D-dimerů a přítomností solubilních fibrinových monomerů. V závažných případech dojde i k poklesu počtu trombocytů.

Tento chronicky probíhající DIK v angiomatózních masách není ovlivnitelný aplikací heparinu, jak popisuje literatura a jak jsme ověřili u tohoto pacienta. Aplikace nízkomolekulárního heparinu vůbec tyto hodnoty neovlivnila, zůstávaly stejné jak během jeho podávání, tak i po ukončení jeho aplikace.

Patologické hodnoty koagulace však byly ovlivnitelné léky inhibujícími angio­genezu, jak vyplývá z tab. 2.

Při úspěšné léčbě interferonem alfa (Introna) a thalidomidem (Myrin) se snížily hodnoty D-dimerů (stanovené testem STA LIATEST DDI firmy Stago), zvýšila se hodnota fibrinogenu a vymizely fibrinové monomery prokazované etanolgelifikačním testem. Zároveň se stabilizovala hodnota hemoglobinu.

Uvedené koagulační parametry spolu s hodnotou hemoglobinu nyní používáme k průběžnému hodnocení aktivity jednotlivých typů léčby, byť s jistým omezením, protože organizmus člověka i onemocnění angiomatózou se vyvíjejí v čase.

Před zahájením léčby byly hodnoty D-dimerů vyšší než 20 µg/ml, hodnota fibrinogenu byla snížená na 1,4 g/l a byly prokazatelné solubilní fibrinové monomery etanolgelifikačním testem.

Při terapii interferonem alfa (Introna) v dávce 6 mil. j. 3× týdně, po 10 měsících snížené na 3 mil. j. 3× týdně byl medián koncentrace fibrinogenu 1,5 (1,2–2,0) g/l, medián hodnoty D-dimerů 17,2 (13,4–20,0) µg/ml, etanolgelifikační test nebyl vždy vyšetřen, pokud však byl vyšetřen, tak zůstával pozitivní. První léčba interferonem probíhala od 23. 6. 2005 až do 13. 6. 2006.

Při monoterapii thalidomidem (Myrin) v dávce 100 mg (18. 9. 2008 až 27. 8. 2009) byl medián hodnoty D-dimerů 6,07 (4,71–10,21) µg/ml, medián hodnoty hemoglobinu 144 g/l, medián hodnoty fibrinogenu 1,9 g/l, etanolgelifikační test nebyl prováděn.

Při použití 50 mg Myrinu (18. 3. 2010 až 13. 5. 2010) je zřetelné postupné narůstání hodnot D-dimerů.

Při použití lenalidomidu (Revlimid) v dávce 10 mg došlo ke zvýšení hodnoty D-dimerů na medián 10,8 (10,8––17,35) µg/ml a poklesla hodnota hemoglobinu, medián 124 (117–135) g/l. Byl pozitivní průkaz fibrinových monomerů etanolgelifikačním testem.

Při léčbě kombinací thalidomidu (50 mg denně) a lenalidomidu (10 mg 1.–21. den ve 28denních cyklech) byl pacient stabilní po dobu 9 měsíců. Medián koncentrace hemoglobinu se zvýšil na 131 (84–141) g/l. Medián hodnoty D-dimerů se snížil na 9,3 (8,0–17) µg/ml. Vše uvedené shrnuje tab. 2.

Diskuze

Mnohočetná angiomatóza diagnostikovaná v dospělosti je velmi vzácným onemocněním, o němž lze získat informace z popisu případů, nikoliv z klinických studií. Údaje o incidenci mnohočetné angio­matózy jsme v literatuře nenašli [1–6].

Příznaky angiomatózy

Hemangiomy mohou v dospělosti postihnout kterýkoliv orgán a projevit se v kterémkoliv věku. Expandující hemangiomy mohou způsobit jak lokální kompresi, tak destrukci okolí a mohou být zjevné jako viditelný či hmatný patologický útvar [7–11].

Pokud vzniknou významné arteriovenózní zkraty, mohou být příčinou hyperkinetického oběhu a někdy i srdečního selhání.

V případech, kdy tyto cévní neoplazie postihují dlouhé kosti a obratle, způsobují bolesti pohybového aparátu. Osteo­lytická ložiska patrná na rentgenovém snímku mohou připomínat mnohočetný myelom [12].

Je-li hemangiom dostatečně velký, může být příčinou permanentní lokalizované intravaskulární koagulace s konzumpcí koagulačních faktorů, snížením fibrinogenu a trvalým zvýšením D-dimerů. Někdy dochází i k sekvestraci destiček a k trombocytopenii. Klasický Kasabachův-Merittové syndrom je popisován jako hypokoagulace s deficitem trombocytů [13,14].

Nejzávažnější a vždy akutní komplikací je krvácení z hemangiomu, které může být smrtelné. V této kritické a život ohrožující situaci se ukázal přínosným rekombinantní faktor VIIa [15].

Místo angiomatózy v rámci WHO klasifikace cévních neoplazií

V tab. 3 informujeme o současné WHO klasifikaci cévních neoplazií. Rozlišuje vaskulární malformace, benigní, semimaligní a maligní vaskulární tumory. Angiosarkomy jsou velmi vzácné a vyskytují se ve věku kolem 60–70 let. Vyznačují se velmi agresivním chováním. Dříve zmiňované dělení hemangiomů na kapilární, kavernózní a smíšené ztratilo význam, protože v sobě neobsahuje prognostickou informaci. Termíny hemangiom či lymfangiom se používají pro ložiskové, dobře ohraničené procesy. V posledních letech byly popsány některé markery, které umožní odlišit proliferativní a neproliferativní hemangiomy [16,17].

Termín angiomatóza se používá pro víceložiskové a nepřesně ohraničené cévní tumory, které prorůstají více orgány a prostupují více tkáněmi.

Angiomatóza může postihovat oblast gastrointestinálního traktu, střevní stěnu, mezenterium, retroperitoneum a břišní orgány, například játra. Ačkoliv gastrointestinální angiomatóza je obvykle benigní, může být příčinou náhlého úmrtí způsobeného nezastavitelným krvácením nebo střevní obstrukcí. Kavernózní střevní hemangiomy někdy vytvářejí polyploidní útvary, postihují celé střevo, ale i okolní tkáně a orgány. Přibližně dvě třetiny případů angio­matózy jsou diagnostikovány v prvních dvou dekádách života a téměř všechny případy se projeví do 40 let [11–14,18–22] (tab. 3).

Detekce hemangiomů a angiomatózy zobrazovacími metodami

Sonografie

Hemangiomy je možné zviditelnit sonograficky, zobrazují se jako hyperechogenní noduly s nepatrným posteriorním akustickým zvýrazněním, lze je prokázat dopplerovským vyšetřením. Vzhledem k difuznímu růstu angiomatózních hmot však v tomto případě sonografické vyšetření nevedlo k rozpoznání této nemoci.

CT zobrazení

Při CT se zobrazují jako hypodenzní ložiska s denzitou odpovídající cévním strukturám, které lze potvrdit typickým sycením po aplikaci kontrastní látky (obr. 2, 6, 7, 13).

MRI zobrazení

Velmi dobře se znázorňují pomocí MRI zobrazení. V T1 váženém obraze mají hemangiomy nízkou intenzitu signálu, zatímco při T2 zobrazení vykazují vysokou intenzitu, která umožní velmi dobře odlišit hemangiomatózní struktury od ostatních orgánů [18–21,24–27].

PET/CT zobrazení

O zobrazení angiomatózy při PET/CT vyšetření není dostatek údajů. V naší kazuistice postižené obratle vykazovaly velmi nízkou metabolickou aktivitu (až výpadek aktivity neboli fotopenii), tedy výrazně nižší aktivitu než u okolních zdravých obratlů. V takovém případě byl předpoklad nálezu metabolicky neaktivní struktury. Tak nízkou aktivitu vykazují solitární hemangiomy, kostní cysty nebo nejčastěji iatrogenní útlum metabolizmu v kostní dřeni po provedené radioterapii. Většina benigních kostních tumorů vykazuje aktivitu spíše na úrovni fyziologické aktivity, tedy mohou být svou aktivitou k nerozeznání od zdravých tkání.

Problémy s rozpoznáním diagnózy u popisovaného pacienta

U popsaného případu mladého muže nebyly v mládí přítomny žádné kožní hemangiomy a ani při apendektomii v dětství nebyla v břišní dutině nalezena žádná patologická angiomatózní ložiska.

První příznaky mnohočetné angiomatózy způsobila destrukce obratlů a pánve pozvolně progredujícími hemangiomy, které již dva roky před operačně potvrzenou diagnózou tvořily vysoce suspektní obrazy pro tuto diagnózu na MRI zobrazení.

Logický krok ortopedů bylo provedení excize z nejasného ložiska. Odběr z lopaty kosti kyčelní byl patology mylně interpretován jako myelofibróza s podezřením na primární myelofibrózu. Musíme zdůraznit, že při odběrech malého vzorku materiálu při biopsii kosti je stanovení diagnózy angiomatózy téměř nemožné. V literatuře se uvádí, že při histologickém vyšetření kosti postižené agresivně rostoucím hemangiomem bývá v histologickém preparátu vždy výrazné fibrózní stroma, které v důsledku krvácení bývá plné depozit hemosiderinu. Pouze v případě, že se provede speciální imunohistochemie – znázornění endoteliálních povrchů pomocí přítomnosti znaků CD31 a CD34 – je možné vyslovit podezření na hemangiom [12].

První příznaky angiomatózy (bolesti kostí) a první pokus o histologickou diagnózu z kostní excize tedy nevedly k objasnění diagnózy.

Pacient však trpěl i břišním dyskomfortem, byla diagnostikována hypoalbuminemie a také hypochromní anémie. Zažívací potíže byly důvodem k opakovaným endoskopickým vyšetřením. Je zřejmé, že u pacienta dočasně docházelo nejen ke ztrátám krve a železa zažívacím traktem, ale také ke ztrátám bílkovin. Makroskopický obraz střevní sliznice byl sice abnormální, ale nedovolil žádnou jasnou diagnózu, ani biopsie sliznice nepomohla objasnit etiologii viditelných změn. Podobné komplikace popisují i další autoři [7,13,18,28,64,65]. Nicméně nemůžeme přesně vysvětlit, proč v určité době došlo k hypoalbuminemii a co přesně způsobilo změny ve střevním lumen.

V roce 2005 však byla u pacienta nalezena zvětšená uzlina v třísle. Z diagnostických důvodů byla exstirpována a následovalo CT mediastina a břicha v rámci diferenciální diagnostiky lymfadenopatie.

Překvapením byly nejasné infiltrativní změny v oblasti mediastina a břicha. Ty vedly k probatorní laparotomii a makroskopickému i histologickému stanovení diagnózy.

Léčebné postupy u hemangiomů a angiomatózy

Pro léčbu angiomatózy neexistují žádné oficiálně doporučované postupy. Informace o tom, co je možné těmto nemocným nabídnout, lze najít pouze formou popisů jednotlivých případů, v nichž je popsána léčba, které měla u jednotlivého pacienta či malého souboru pacientů nějaký efekt. Přehled publikovaných léčebných možností stručně uvádí tab. 4.

V našem případě jsme záměrně nepoužívali prednison, neboť pacient měl opakovaně život ohrožující hematemezu.

Z tohoto relativně nevelkého výběru léků s prokázaným antiangiogenním účinkem jsme vybrali interferon alfa a zoledronát.

Při první CT kontrole provedené přibližně po 5měsíční léčbě byla patrná regrese patologických hmot, ale pořád ještě byly hmoty dosti zřetelné (obr. 8, 9). Přesnější vyjádření léčebné odpovědi v procentech zmenšení patologické tkáně vzhledem k difuznosti projevů není reálné.

Co se týká kostních projevů, vedla léčba interferonem a zoledronátem k vymizení bolestí do 2 měsíců od zahájení léčby. Postižení skeletu angiomatózními hmotami je však velmi rozsáhlé, takže je nutné pokračovat v aplikaci zoledronátu i po vymizení bolestí, a to dlouhodobě. V prvních 4 letech to bylo v měsíčních intervalech, nyní ve dvouměsíčních.

Vzhledem k neúplné regresi patologických hmot jsme po 5měsíční léčbě interferonem alfa zvažovali další léčebné možnosti.

Zcela horkou novinkou je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (anti VEGF) bevacizumab, firemním názvem Avastin. V roce 2011 jsme však v literatuře nenašli žádnou zmínku o použití tohoto léku u angiomatózy. A tak jsme do kombinace zvolili thalidomid, lék, který má také antiangiogenní působení, ale který v žádném z případů nevede ke krvácivým komplikacím.

Kombinovanou léčbu thalidomid, interferon a zoledronát měl náš mladý muž jen 6 měsíců, pak byla provedena kontrola metodou CT. Překvapujícím výsledkem bylo téměř kompletní vymizení patologických hmot na CT zobrazení. Tento excelentní nález na CT a touha mít vlastní děti vedly mladého muže k žádosti o přerušení léčby, neboť thalidomid má známé teratogenní účinky, interferon alfa sice nemá mutagenní ani teratogenní účinky, ale mimo jiné způsobuje určitou míru fatigue čili patologické únavy.

Bohužel při přerušení léčby došlo k recidivě angiomatózy do původních rozměrů. A ani ne za rok od přerušení léčby přivedla mladého muže masivní hematemeza zpět na JIP našeho pracoviště. CT potvrdilo recidivu, a tedy nutnost trvalé léčby s cílem udržet stabilitu nemoci. Nemáme zatím lék, který by ji eradikoval.

Zoledronát je tolerován excelentně a bez problémů. Původní dávka interferonu alfa musela být pro patologickou únavu (fatigue), úbytek hmotnosti a depresi snížena ze 6 mil. jednotek na 3 mil. jednotek. Ale i dávka 3 miliony jednotek vedla po více měsících k tak intenzivním nežádoucím účinkům, že bylo nutné jej vynechat. Thalidomid v dávce 100 mg dlouhodobě udržel stabilitu nemoci. Ale v průběhu této léčby se zintenzivňují jeho nežádoucí účinky – zhoršují se nepříjemné projevy neuropatie, a tak jsme zkusili snížit dávku na 50 mg/den. Při této dávce však začala narůstat koncentrace D-dimerů a z toho usuzujeme, že thalidomid v této dávce nemá potenciál dlouhodobě udržet stabilní angiomatózu bez progrese a s ní spojených krvácivých projevů. V podobném případě mnohočetných angiodysplazií střevního traktu byla nemoc zcela kontrolována dávkou 100 mg, zatímco při dávce 50 mg recidivovalo krvácení [64].

V rámci akce CUP jsme mohli otestovat vliv lenalidomidu na tuto nemoc. Lenalidomid je derivát odvozený od thalidomidu, který má na angiogenezu podobné inhibiční účinky jako thalidomid, ale liší se nežádoucími účinky. Zatímco u thalidomidu je převažujícím nežádoucím účinkem neurotoxicita, je u lenalidomidu převažujícím nežádoucím účinkem myelosuprese, zatímco neurotoxicitu tento lék nevyvolává. Zvolili jsme nejnižší dostupné dávkování lenalidomidu 10 mg denně. Tato dávka je standardně používána u pacientů s mnohočetným myelomem v rámci udržovací léčby. V rámci indukční léčby se však u mnohočetného myelomu podává 25 mg denně po 3 týdny s týdenní pauzou před dalším cyklem. Tuto vyšší dávku jsme nepoužili z obavy, aby její dlouhodobé podávání nevedlo k myelosupresi. Našemu pacientovi jsme tedy po seznámení a podepsání informovaného souhlasu s aplikací registrovaného léčiva a nestandardní indikací podali lenalidomid (Revlimid) v dávce 10 mg.

Při použité dávce lenalidomidu se však postupně zvyšovaly hodnoty D-dimerů, a že toto zvyšování hodnoty D-dimerů je klinicky signifikatní, jsme usoudili z poklesu hodnoty hemoglobinu, který byl s vysokou pravděpodobností způsoben krevními ztrátami, a ne myelosupresivním vlivem lenalidomidu, protože hodnoty leukocytů a trombocytů se při používání lenalidomidu oproti hodnotám v době užívání thalidomidu nijak signifikantně neměnily. Při Myrinu 100 mg denně byl medián počtu leukocytů 7,57 (4,92–10,3) × 10⁹/l a trombocytů 144 (143–213) × 10⁹/l, při lenalidomidu byl medián počtu leukocytů 6,89 (5,81–9,22) × 10⁹/l a trombocytů 166 (163–210) × 10⁹/l.

Z této zkušenosti soudíme, že lenalidomid (Revlimid) v dávce 10 mg není u této nemoci tak účinný jako Myrin v dávce 100 mg.

Ve světovém písemnictví jsme našli pouze jednu zprávu o úspěšném podání lenalidomidu v indikaci mnohočetného postižení střeva hereditární hemorrhagickou teleangiodysplazií. V této zprávě se udává, že léčbu zahájili 10 mg lenalidomidu, které postupně zvýšili na 15 mg denně. Po 15 týdnech museli tuto léčbu přerušit pro cytopenii a po úpravě krvetvorby přešli na dávku 15 mg a posléze 25 mg ob den a uvádějí, že při této dávce lenalidomidu má pacient menší krevní ztráty než při 100 mg thalidomidu [65]. Dále se lenalidomid osvědčil u další nemoci z této skupiny chorob – u multifokálního epiteloidního hemangioendoteliomu [66].

Vzhledem k pozitivním zahraničním zkušenostem s lenalidomidem u angiomatózy jsme u tohoto pacienta přistoupili ke kombinované léčbě thalidomid (v redukované dávce 50 mg denně) a lenalidomid (10 mg 1.–21. den ve 28denních cyklech). Oba léky se shodují v žádoucím antiangiogenním účinku, ale mají odlišné nežádoucí účinky. Od zahájení této kombinované léčby v září 2010 až do poslední kontroly počátkem května 2011 byl pacient stabilní, bez známek krvácení až do května roku 2011. Kombinovaná léčba thalidomidem a lenalidomidem představuje nový léčebný postup u pacientů s mnohočetnou angiomatózou.

Závěr

Mnohočetná angiomatóza je agresivní, byť nemaligní cévní onemocnění. Pro léčbu byl standardně používán prednison a interferon alfa. V případě opakované hematemezy nejsou glukokortikoidy bezpečné. Kombinace interferonu alfa se zoledronátem a thalidomidem však vedla k objektivní léčebné odpovědi dle CT zobrazení a dle poklesu hodnoty D-dimerů a ke vzestupu koncentrace fibrinogenu.

Dle koagulačních parametrů, které vypovídají o intenzitě diseminované intravaskulární koagulace, lze za velmi účinnou léčbu považovat thalidomid v dávce 100 mg, při nižší dávce již docházelo k nárůstu těchto parametrů.

Interferon alfa v dávce 6 mil. jednotek 3× týdně, po čase redukované na 3 mi­liony jednotek 3× týdně, je dle uvedených parametrů méně účinný než thalidomid, byť příznivý účinek monoterapie interferonem alfa je nesporný.

Při léčbě lenalidomidem (Revlimid) v dávce 10 mg 1.–21. den ve 28denních cyklech došlo k postupnému vzestupu hodnoty D-dimerů a poklesu koncentrace hemoglobinu, z čehož usuzujeme, že lenalidomid (Revlimid) v dávce 10 mg denně má u této nemoci menší efekt než thalidomid 100 mg denně.

Léčba kombinací lenalidomidu (10 mg denně 1.–21. den ve 28denních cyklech) a thalidomidu (v redukované dávce 50 mg denně) vedla ke stabilizaci nemoci.

Poděkování

Léčba pacienta se uskutečnila za laskavé podpory firmy Celgene s.r.o. z projektu Compassionate Use Program, určeného pro pacienty se vzácnými hematoonkologickými onemocněními.

Tato publikace vznikla v rámci aktivit následujících grantů: grantu IGA ČR NT 12215-4 a dále pak grantů MŠMT MSM0021622434, LC06027 a grantů IGA MZd ČR NT11154, NT12130, NT12215, NS10408 a výzkumného záměru MZd ČR FUNDIN MZ0MOU2005.

This publication was prepared as a part of the Internal Grant Agency of the CR grants NT 12215-4, the Ministry of Education, Youth and Sports of the CR grants MSM0021622434, LC06027 and the Ministry of Health of the Czech Republic’s Internal Grant Agency grants IGA MZd NT11154, NT12130, NT12215, NS10408 and research programme FUNDIN MZ0MOU2005.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Interní hematoonkologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Obdrženo: 29. 11. 2010

Přijato: 3. 7. 2011