Diseminovaný karcinóm prsníka u 28- ročného muža

Východiska:
Rakovina prsníka u mužov predstavuje asi len 1 % všetkých malignít v mužskej populácii, priemerný vek pacientov v čase diagnózy je 68 rokov. V terapii sa používajú najmä postupy potvrdené v klinických štúdiách na ženách.

Prípad:
Prezentovaný je prípad 28- ročného muža s rakovinou prsníka iniciálne v štvrtom klinickom štádiu.

Výsledky:
Pacient bol liečený chemoterapiou s pridaním trastuzumabu, rádioterapiou, hormonálnou liečbou, pri progresii ochorenia opäť chemoterapiou s lapatinibom. 18 mesiacov po zahájení terapie pacient zomrel.

Záver:
Napriek vzostupu incidencie zostáva táto diagnóza zriedkavou a údaje o liečbe nie sú potvrdené v prospektívnych radnomizovaných štúdiách.

Kľúčové slová:
rakovina prsníka –  muži –  liečba

Úvod

Rakovina prsníka u mužov predstavuje asi len 1% všetkých malignít v mužskej populácii s incidenciou 1/100 000 ročne. Zo všetkých diagnostikovaných malignít prsníka to je len 0,6% [1]. Za posledných 25 rokov došlo k vzostupu incidencie o 26%, napriek tomu táto diagnóza stále zostáva zriedkavou [2], a preto ne­existujú dáta o liečebných postupoch potvrdené z prospektívnych randomizovaných klinických skúšaní.

Priemerný vek v čase diagnózy je 68 rokov, čo je o 5 rokov vyšší priemerný vek než u žien, aj keď v literatúre sú popisované prípady výskytu v rozpätí veku 5–93 rokov [3]. Pod 45 rokov sa karcinóm prsníka u mužov vyskytuje len veľmi zriedkavo. Incidencia rastie s vekom a dosahuje plateau vo veku okolo 80 rokov [4].

V podstate všetky histologické typy rakoviny prsníka popisované u žien sa vyskytujú aj u mužov. Infiltratívny duktálny karcinóm je najbežnejšie sa vyskytujúcou formou invazívneho karcinómu prsníka, u mužov sa najčastejšie vyskytuje subareolárne a vychádza z hlavného duktu [2]. Stanovenie diagnózy infiltratívneho duktálneho karcinómu je exklúzne, tento tumor je definovaný ako histologický typ rakoviny, ktorá nie je klasifikovaná do žiadnej ďalšej presne určenej podskupiny invazívneho karcinómu prsníka, ako napríklad lobulárny, tubulárny, mucinózny, medulárny alebo iný histologický podtyp [6].

Expresia hormonálnych estrogénových a progesterónových receptorov u mužov je vyššia ako u žien, približne 90% tumorov exprimuje estrogénové a 81% progesterónové receptory. Miera hormonálnej pozitivity sa zvyšuje s vekom pacienta [7]. Úloha androgénových receptorov v rakovine prsníka u mužov je nejasná, expresia je prítomná u 34–95%, tieto receptory však neovplyvňujú prognózu ochorenia [8].

Miera HER2-neu overexpresie u mužov zatiaľ nie je presne známa, z doterajších pozorovaní sa zdá, že je prítomná v 2–15% tumorov [9].

Za rizikové faktory rozvoja rakoviny prsníka u mužov sa považujú zmenené hladiny hormónov – napríklad užívanie estrogénov, relatívna androgénová insuficiencia, neskorá puberta, neplodnosť, abnormality semeníkov (nezostúpené semeníky, kongenitálna ingvinálna hernia, orchiektómia). Niektorí autori popisujú aj vplyv nemalígnych zmien prsnej žľazy (úraz prsníka, výtok z bradavky, vplyv gynekomastie je nejasný). Možný je aj vplyv stravy, hypercholesterolémie, obezity, abúzu alkoholu, ochorenia pečene či enviromentálne vplyvy, ako je elektromagnetické žiarenie alebo rádioterapia na oblasť hrudnej steny pri Hodgkinovom lymfóme. Klinefelterov syndróm (pacienti s XXY chromozómovou výbavou) sa popisuje u 3–7% mužských pacientov s rakovinou prsníka, zvyšuje pravdepodobnosť výskytu rakoviny prsníka u týchto mužov 50-násobne oproti bežnej populácii [4,5].

Z genetických predispozícií je známa spojitosť s mutáciami génov BRCA1 a BRCA2. BRCA1 mutácia je zriedkavou v mužskej populácii, je prítomná v 0–4% prípadov rakoviny prsníka u mužov v bežnej populácii, v rodinách s výskytom mutácie BRCA1 je postihnutých 10–16% mužských potomkov. Mutácia BRCA2 je frekventnejšia s výskytom 4–16% v bežnej populácii bez dedičnej dispozície, vyskytuje sa u mužov postihnutých v nižšom veku a je spojená s horším prežívaním [8,10].

Case report

28-ročný pacient od apríla 2007 s bolesťami chrbtice, opakovane vyšetrený praktickým lekárom, následne odoslaný k ortopédovi, ktorý podľa röntgenového snímku vyslovil podozrenie na metastatický kostný proces a odoslal pacienta na CT vyšetrenie (27. 6. 2007) s nálezom rozsiahleho postihnutia stavcov, bedrových kostí, femuru.

Klinické vyšetrenie s nálezom rozsiahleho nádoru v oblasti prsníka. Na CT hrudníka nález zväčsených lymfatických uzlín (LU) v pravej axile vytvárajúcich paket, tumoróznej formácie laločnatých kontúr v oblasti pravého prsníka, invertovanej mamily. CT brucha a malej panvy: v oblasti tela stavca L3 deštrukcia kostnej štruktúry so znížením tela asi o polovicu. V ľavej časti tela stavca L4 je prítomná patologická formácia, ktorá deštruuje processus transversus a processus intervertebralis, vľavo sa propaguje a obturuje predný laterálny recessus v spinálnom kanáli. Veľkosť formácie je cca 4,9 × 4cm. Podobná formácia je aj v tele stavca S1, veľkosti cca 3,7cm v priemere, lokalizovaná viac vľavo. Ďalšia patologická formácia deštruuje lopatu bedrovej kosti vľavo, jej veľkosť je cca 6,7 × 3,2cm. Menšie mäkkotkanivové ložisko veľkosti 2,3 ×1,5cm je v dorzálnej časti lopaty bedrovej kosti vpravo. Menšie ložisko veľkosti 3 × 2,2cm je aj v proximálnej časti femuru vľavo, ostatné orgány bez postihnutia.

Pacient prijatý na oddelenie, pracovná diagnóza: karcinóm prsníka, s rozsiahlym metastatickým postihnutím kostí, T4N3M1, pri príjme pacient s výraznými bolesťami, antireumatická liečba. Pacient bez iných ochorení.

Rodinná anamnéza: otec zomrel ako 58-ročný na karcinóm pľúc, fajčiar, matkina sestra bola možno operovaná na karcinóm prsníka – nejasné.

Objektívny nález pri vyšetrení: prsník vpravo – rozsiahla rezistencia 10 × 9 × 4cm, tuhá, nepohyblivá voči spodine, nad vtiahnutou bradavkou, masa infiltruje kožu s livídnym sfarbením, v axile masa lymfadenopatie 9 × 8 × 4cm. Semimobilná chôdza s vynúteným postavením, pomalá, šetriaca chrbticu i panvu, pod ľavou lopatkou výrazný svalový spazmus pri prenášaní váhy. TK 130/100, frekvencia 90/min.

Laboratórne vyšetrenia

Krvný obraz: v norme, bio­chémia: GMT 1,07 µkat/l (0,1–0,75), Ca 2,77 mmol/l (2,1–2,55), LDH 2,81 µkat/l (2,25–2,75), nádorové markery: CEA 3,34 µg/l (0–2,5), CA 15–3 viac ako 373 kIU/l (0–32), ostatné laboratórne vyšetrenia v norme.

Echokardiografické vyšetrenie: incipientné hypertrofické srdce, ejekčná frakcia cca 65%. MRI: patologická fraktúra tela stavca L3–L4, infiltrácia SI bez fraktúry.

Gamagrafia skeletu: viacpočetný ložiskový nález – panva, L stavce, femury bilaterálne, humery bilaterálne, pravá klavikula, suspektne aj lebka.

Realizované neurologické a ortopedické vyšetrenie: vzhľadom na rozsah ochorenia uprednostnená chemoterapia pred prípadným ortopedickým zákrokom – výmena bedrového kĺbu (dohovor s ortopédmi – možno riešiť i ako urgenciu).

Vykonaná extirpácia lymfatickej uzliny 3 × 1cm z axily.

Zahájená analgetická terapia (morfín), bisfosfonáty, terapia hypertenzie, podporná liečba.

Externá rádioterapia v celkovej dávke (TD) na oblasť L1–L4, L S bilaterálne v TD 30 Gy.

Výsledok histologického vyšetrenia: odobraná LU z axily s metastázou solídneho karcinómu do uzliny s komedo „like“ nekrózami, s ložiskami prenikania tumoru cez puzdro aj do tukového tkaniva, ER 70%, PR 20%, HER2 nebolo stanovené.

Vzhľadom na nestanovenie HER2 (žiadame o stanovenie) zahájená v júli 2007 chemoterapia režimom FEC (5-FU, epirubicín, cyklofosfamid). Následne pacient pokračuje v ambulantnej chemoterapii FEC, podané 4 cykly. Ukončená analgetická terapia, klinická odpoveď zjavná, zobrazovacími metódami potvrdená (CT mierna regresia Tu formácie v pravom prsníku, výrazná regresia lymfadenopatie v pravej axile. Zmeny v kostnej štruktúre tiel stavcov L3 a L4 bez podstatných zmien, lepšie ohraničenie sklerotickým lemom. Gamagrafia skeletu: úprava prekrvenia takmer na normu (obraz flare efektu), čo svedčí o dobrom účinku liečby. Echokardiografické vyšetrenie: EF 50%, hraničná diastolická funkcia ĽK.

Po dohovore s pacientom pri skompletizovanej histológii (FISH: amplifikácia HER2 génu, záver: pozitívny HER2 stav) navrhnutie pokračovania v liečbe: zmena terapie na docetaxel + trastuzumab, CA 15–3 147 kIU/l, CEA 2,39 ug/l. Objektívne chôdza už o barliach, lokálny nález: rezistencia nad prsníkom 4 × 4 × 3cm, v axile 3 × 2cm.

Pacient pokračuje v liečbe do januára2008 – podanie 4. cyklu docetaxel + + trastuzumab, s ďalším poklesom nádorových markerov (S-CEA 3,11 µg/l, S-CA15-3 83,60 kIU/l), objektívne chôdza o barliach, možná aj samostatne, lokálny nález: rezistencia nad prsníkom 2 × 2 × 1,5cm, v axile 2 × 1cm (klinicky výrazne zlepšenie). Subjektívne sa má pacient dobre, bolesti nemá. Pokračuje do 6. cyklu docetaxel + trastuzumab. Echokardiografické vyšetrenie bez zhoršenia stavu. Pri zmenšení primárneho tumoru prsníka, bez iných ako skeletálnych metastáz indikovaná rádioterapia na primárny tumor prsníka a axily (stav chirurgicky neriešiteľný). Naďalej pokračuje v terapii trastuzumabom, do terapie pridaná hormonálna liečba tamoxifénom.

V máji 2008 sa znova objavujú bolesti a pacient musí opätovne zahájiť terapiu opiátmi, zobrazovacími vyšetreniami konštatovaná progresia ochorenia kostí, najmä v oblasti panvy. CT hrudník, brucho, CNS – bez metastáz, vzostup CA 15–3.

Jún 2008: patologická fraktúra v oblasti proximálneho femuru vľavo, vykonaná TEP, následne i pravostranná TEP. Pacient sa dostavil až začiatkom augusta 2008 (po 2 mesiacoch), pri progresii ochorenia, ležiaci, na lôžku aktívny, ostatný nález vrátane lokálneho nálezu bez zmeny, zmena osobnosti, verifikovaná progresia ochorenia v kostiach a v mozgu: metastatické postihnutie oboch hemisfér, edém.

Do 26. 8. 2008: RAT na CNS a ramenol. sin, koxy bilaterálne, klinicky zlepšenie stavu, rehabilituje, z ležiaceho stavu čiastočne možný i pobyt na invalidnom vozíku.

Zahájená terapia lapatinib s kapecitabínom. V októbri 2008 – 40. deň terapie lapatinibom hnačka grade III, kožná toxicita grade II. Pozastavená terapia, restaging ochorenia – CT mozgu: regresia mts ložísk. Ostatné orgány bez mts, progresia mts kostí. Echokardiografické vyšetrenie bez dynamiky. Po prerušení terapie pokračuje redukcia dávok lapatinibu i kapecitabínu (obr. 1–3). Posledná kontrola 7. 11. 2008: bez dalších nežiadúcich účinkov terapie.

Avšak celkovo zhoršovanie stavu, chradnutie, pri progresii v kostiach sa hybnosť definitívne znižuje. Ostáva v domácom prostredí, má excelentnú starostlivosť príbuzných.

Koncom novembra prestáva užívať terapiu, len symptomatická liečba. Exitus letalis: 25. 12. 2008, 18 mesiacov od stanovenia diagnózy a zahájenia terapie.

Ďalšie získané výsledky vyšetrení

Genetické vyšetrenie: Klinefelterov syndróm – nebol dokázaný.

Vykonaná analýza vybraných častí génu BRCA2 s výskytom najčastejších mutácií v stredoeurópskej populácii. Predpokladaná záchytnosť patologických mutácií génu je 89%.

U pacienta nebola vykonaná molekulovo-genetická analýza génu BRCA1 (nakoľko karcinóm prsníka u mužov je prednostne asociovaný s poruchami génu BRCA2). Analyzované boli exóny: 2, 5, 6, 10, 11, 17, 20, 23, 25. Výsledok: pomocou molekulovo genetickej analýzy bola dokázaná prítomnosť dvoch germinatívnych mutácií. Dokázaná mutácia: C.1114c›a, P.His 372 Asn – v heterozygotnom stave, mutácia patrí medzi fyziologické mutácie, čo znamená, že nespôsobuje výmenu aminokyseliny v proteínovom produkte génu BRCA2, preto neovplyvňuje štruktúru a funkciu.

C.3807T›C, p.Val 1269 Val – v heterozygotnom stave, mutácia spôsobuje výmenu aminokyseliny v proteínovom produkte génu BRCA2, avšak podľa databázy BIC je táto mutácia hodnotená ako mutácia bez efektu na vznik dedičnej formy mamárneho/ovariálneho karcinómu s včasným nástupom.

Nie je jednoznačne vylúčená patologická mutácia v tomto géne (nebol vyšetrený celý gén BRCA2), avšak predpokladaná záchytnosť mutácií v ostatných častiach génu BRCA2 je v našej populácii približne 11%.

Diskusia a záver

Liečba rakoviny prsníka u mužov pre zriedkavosť tohto ochorenia a s tým spojený nedostatok prospektívnych klinických skúšaní vychádza zo skúseností s liečbou tohto ochorenia u žien.

Modifikovaná radikálna mastektómiaje štandardom liečby skorých štádií rakoviny prsníka u mužov, pričom alternatívou axilárnej disekcie je v poslednom období využitie techniky sentinelovej bio­psie. Na základe výsledkov niekoľkých retrospektívnych štúdií, lumpektómia nie je odporúčaná, mužský prsník obsahuje menej tkaniva, tumory sú zväčša centrálne uložené a táto technika zvyšuje riziko lokálnej rekurencie v porovnaní s mastektómiou [2,5,8].

Rádioterapia sa riadi rovnakými princípmi ako pri liečbe rakoviny prsníka u žien. Podľa doterajších poznatkov rovnako ako v ženskej populácii vedie k zvýšeniu lokálnej kontroly ochorenia, ale nemá vplyv na celkové prežívanie [2,5,8].

Adjuvantná liečba. Adjuvantná chemoterapia znižuje riziko rekurencie ochorenia a zlepšuje celkové prežívanie. Je indikovaná u pacientov s pozitívnymi lymfatickými uzlinami alebo pri tumore > 1cm. Podávajú sa režimy na báze taxánov a antracyklínov, pričom v podskupine pacientov bez postihnutia lymfatických uzlín sú preferované antracyklíny. U hormonálne pozitívnych nádorov je odporúčaná 5–ročná liečba tamoxifénom [5,8].

Paliatívna liečba. Vzhľadom na vysokú expresiu hormonálnych receptorov v karcinómoch prsníka u mužov je hormonálna liečba prvou líniou terapie – v minulosti využívané invazívne techniky ovplyvnenia hormonálneho statusu ako orchiektómia, adrenalektómia a hypofyzektómia sú pre vážne nežiadúce vedľajšie efekty dnes mimo tereapeutického záujmu [11]. Chemoterapeutiká sú podávané v druhej línii liečby a u pacientov s agresívnym, rýchlo progredujúcim ochorením, na základe dát známych z liečby karcinómu prsníka u žien.

Inhibítory aromatázy (IA) III. generácie. U žien sú známe dáta o vyššej efektivite inhibítorov aromatázy v porovnaní s tamoxifénom v liečbe postmenopauzálnych pacientok. Keďže tumory prsníka u mužov sú svojimi charakteristikami podobné tumorom prsníka u postmenopauzálnych žien, je možné predpokladať efektivitu aromatázovaných inhibítorov aj v mužskej populácii. V literatúre sú popisované prípady mužských pacientov dosahujúcich klinickú odpoveď pri liečbe IA, na základe ktorých je možné považovať IA za ďalšiu alternatívnu liečebnú modalitu k už používanému tamoxifénu [12].

Trastuzumab, lapatinib. Na základe extrapolácie dát zo ženskej populácie je opodstatnené očakávanie účinnosti trastuzumabu alebo lapatinibu aj u mužov. Karcinómy prsníka u mužov majú častejšie ako u žien vysokú pozitivitu ER receptorov spojenú s nadmernou expresiou HER 2neu – v tejto podskupine je možný benefit kombinácie hormonálnej liečby s trastuzumabom alebo lapatinibom [2,13].

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.
The author declare he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Miriam Drahokoupilová
FNsP Milosrdní bratia, s. r. o
Nám. SNP 10
814 65 Bratislava
Slovenská republika
e-mail: drahokoupilova@yahoo.com