Indapamid není jen diuretikum

Indapamid není pouze diuretikum, ale prostřednictvím prostaglandinů a zvýšením vstupu kalcia do hladkých buněk cév má také vazodilatační efekt. Je metabolicky neutrální na hladiny glykemie či lipidů. Účinně snižuje krevní tlak a v kombinaci s perindoprilem má také mortalitní data ze studií HYVET a ADVANCE. O cerebroprotektivitě přináší data studie PROGRESS. Dvě metaanalýzy z recentní doby přinášejí také data o jeho vlivu na regresi hypertrofie levé komory, která je výraznější než u hydrochlorothiazidu. Pokles krevního tlaku při léčbě antihypertenzivy je samozřejmým, nikoliv jediným kritériem volby antihypertenziva. Snížení závažných kardiovaskulárních příhod a mortality je skutečný důvod antihypertenzní léčby. Pokud v léčbě hypertenze volíme diuretikum, měl by být lékem volby indapamid.

Klíčová slova:

hypertenze – indapamid – hypertrofie levé komory – prognóza pa­cientů

Indapamid patří do lékové skupiny diuretik. Na rozdíl od thiazidových diuretik, chlortalidonu či furosemidu působí nejenom diureticky, ale má také přímý vazodilatační efekt zprostředkovaný vstupem kalcia do hladkých buněk a účinkem přes prostaglandiny.

V 79 % se váže na plazmatické bílkoviny. Jeho volná forma v krvi tvoří 21 % a má přímý vazodilatační účinek na cévní stěnu a je dále metabolizována v játrech z 95 %. Z 5 % je jako aktivní látka vylučována ledvinami, kde působí salureticky v proximálním úseku distálního tubulu. Přímý vazodilatační účinek je způsoben zvýšením syntézy prostaglandinu PGE2 a PGI2 a zvýšením vstupu kalcia do buněk hladké svaloviny cév. Výsledkem je zlepšení poddajnosti (compliance) arterií a snížení periferní rezistence (malé arterie). U pa­cientů s hypertenzí dochází ke snížení hyperreaktivity cévní stěny na katecholaminy.

Přímý cévní účinek a renální saluretický účinek jsou dvojím mechanizmem antihypertenzního působení indapamidu (obr. 1).

Výhodou indapamidu je jeho metabolická neutralita. Při dlouhodobém podávání neovlivňuje hladiny cholesterolu ani glykemie. Hladinu glykemie zachovává i u diabetických pa­cientů, a to jak na lačno, tak postprandiálně. Zachovává rovněž hladinu glykovaného hemoglobinu u pa­cientů s diabetem po 24týdenní terapii [1].

Dlouhodobý efekt indapamidu ve srovnání s hydrochlorothiazidem na renální funkce byl sledován u pa­cientů s renálním postižením a středně těžkou hypertenzí. Oba léky srovnatelně kontrolovaly krevní tlak (TK) po dobu 2 let. Rozdíl však byl ve vývoji hodnot renálních funkcí –  u indapamidu došlo ke zvýšení clearence kreatininu o 28 %, zatímco hydrochlorothiazid clearence kreatininu snížil o 17 % [2].

Pro klinické využití léků mají svůj nezastupitelný význam klinické studie. V oblasti hypertenze je jen málo studií, které mají mortalitní data. Mezi tyto studie patří studie HYVET a ADVANCE, které hodnotily právě indapamid a mezi množstvím dalších cílů to byla právě celková mortalita, která vyšla ve prospěch pa­cientů léčených tímto preparátem.

Studie HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) byla randomizovaná, dvojitě slepá mezinárodní studie a zařadila pa­cienty, kteří měli při vstupu do studie více než 80 let a systolický TK byl 160– 199 mm Hg jako průměr dvou měření na dvou návštěvách 1 měsíc po sobě. Diastolický TK byl v rozmezí 90– 109 mm Hg. Celkem bylo zařazeno 3 845 pa­cientů. Ve skupině pa­cientů s aktivní léčbou byl pa­cientům podáván indapamid 1,5 mg. Pa­cienti byli sledováni 1. rok každé 3 měsíce a poté po půl roce. Při kontrole za 3 měsíce od zahájení léčby mohl být přidán perindopril 2 mg, pokud TK pa­cienta nedosáhl cílových hodnot (150/ 80 mm Hg). Pokud i při další kontrole za 3 měsíce byl TK nad 150/ 80 mm Hg, mohla být navýšena dávka perindoprilu na 4 mg. Celkem 74 % pa­cientů užívalo kombinační terapii.

Medián sledování pa­cientů byl 1,8 roku. Nejstarší pa­cient měl 105 let! Celkem 73 % pa­cientů mělo 80– 84 let, 60 % zařazených subjektů byly ženy, průměrný věk při vstupu do studie byl 83,5 let. Průměrný systolický TK byl velmi vysoký (173 mm Hg), diastolický TK byl lehce zvýšený (91 mm Hg), a průměrný rozdíl mezi systolickým a diastolickým TK byl 82 mm Hg. Primárním cílem byla prevence cévní mozkové příhody (CMP) fatální i nefatální, sekundární cíle byly celková mortalita, kardiovaskulární (KV) mortalita, kardiální mortalita a úmrtí na CMP. Během 2 let sledování dosáhlo téměř 50 % subjektů cílového TK 150/ 80 mm Hg.

Počet nežádoucích příhod při léčbě indapamidem 1,5 mg ±  perindoprilem 2– 4 mg byl 358 vs. placebo 448 (p < 0,001), takže léčba byla vysoce účinná a při tom velmi bezpečná.

Prospěch z léčby byl patrný již po 1 roce. Aktivní léčba starších pa­cientů kombinací indapamidu s perindoprilem snížila riziko celkové mortality o 21 % (p < 0,02) (obr. 2), mortality na CMP o 39 % (p < 0,05) (obr. 3), KV mortality o 23 % (p < 0,06), riziko KV příhody o 34 % (p < 0,001) a srdečního selhání (SS) o 64 % (p < 0,001) (obr. 4).

Léčba indapamidem ± perindoprilem signifikantně snižuje riziko CMP i KV příhod u pa­cientů velmi vysokého věku.

Ve studii HYVET se ukázala výhodná kombinace indapamid + perindopril, obecně kombinace diuretikum + inhibitory angiotenzin konvertujícícho enzymu (ACEI) přináší výhody i ve snížení rizikovosti fatálního SS.

Statisticky významné snížení SS je dalším významným výstupem studie, protože pa­cienti nad 70 let mají vyšší rizikovost SS a hypertenze je hlavním rizikovým faktorem pro jeho výskyt.

Snížení rizika celkové mortality o 21 % (p < 0,02) bylo neočekávané a řadí HYVET mezi studie prokazující vliv snížení TK na celkovou mortalitu [3].

Léčba hypertenze starších osob vč. izolované systolické hypertenze vede k výraznému zlepšení prognózy pa­cientů.

Další studie, která dosáhla pozitivního výsledku na ovlivnění celkové morality, byla studie ADVANCE (Action in diabetes and Vascular Dis­ease: Preterax and Diamicron –  MR Controlled Evaluation). Jednalo se o randomizovanou, dvojitě slepou studii, která hodnotila vliv fixní kombinace perindoprilu a indapamidu oproti placebu na hlavní KV komplikace. První 3 měsíce byla podávána dávka 2 mg perindo­prilu s 0,625 mg indapamidu. Od 4. měsíce to byla dávka 2násobná. Použití dalších antihypertenziv záleželo na rozhodnutí ošetřujícího lékaře, kontraindikována byla pouze thiazidová diuretika. Podkladem studie byla hypotéza, zda snížení systolického TK u diabetiků < 145 mm Hg povede k dalšímu snížení KV rizika, a to i u normotenzních diabetiků. Do studie byli zařazeni diabetici 2. typu > 55 let s dalším přídatným rizikovým faktorem:  věk > 65 let, anamnéza mikro či makrovaskulárních komplikací, dia­gnóza diabetu byla stanovena před více než 10 lety nebo jiný závažný KV rizikový faktor.

Mohli být zařazení hypertenzní i normotenzní pa­cienti. Celkem bylo zařazeno 11 140 pa­cientů, do větve léčené fixní kombinací 5 569 a do placebové větve 5 571. Průměrný TK byl v obou větvích 145/ 81 mm Hg, anamnéza makrovaskulárních onemocnění 32 %, anamnéza mikrovaskulárních onemocnění 10 % a mikroalbuminurie 26 %. Jakékoliv antihypertenzivum dostávalo 75 % pa­cientů. Primárním cílem byly makrovaskulární komplikace –  nefatální CMP nebo tranzitorní ischemická ataka, nefatální infarkt myokardu nebo úmrtí z jakýchkoliv KV příčin, vč. náhlé smrti. Mikrovaskulární komplikace zahrnuly nové případy nebo zhoršení nefropatie či oční komplikace diabetu. V průběhu sledování 5 let došlo k významnějšímu poklesu systolického TK v léčené skupině oproti placebu o 5,6 mm Hg (p < 0,001) a o 2,2 mm Hg (p < 0,001) u diastolického TK. Hlavním pozitivním výsledkem bylo snížení rizika celkové mortality o 14 % (p < 0,025) (obr. 5).

Riziko KV mortality bylo sníženo o 18 % (p < 0,027). Kombinovaný primární cíl snížení rizika makro a mikrovaskulárních komplikací vyšel rovněž pozitivně –  v léčené větvi byl pokles rizika o 9 % (p < 0,041), a to zejména díky poklesu rizika výskytu koronárních příhod o 14 % (p < 0,02) a renálních příhod o 21 % (p < 0,01).

Přínos léčby se jevil srovnatelný u všech hlavních podskupin. Léčba byla velmi dobře snášena s počtem nežádoucích účinků podobných placebu. Přínos byl srovnatelný bez ohledu na průvodní antihypertenzní léčbu, vč. blokátorů renin angiotenzinového systému [4].

Cerebrovakulární protektivita byla prokázána ve studii PROGRESS (The Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study), kdy léčba kombinace perindoprilem a indapamidem u pa­cientů po CMP vedla ke snížení recidiv CMP, ale i KV příhod [5].

Nedávno byly publikovány dvě zajímavé metaanalýzy, které se zabývaly regresí hypertrofie levé komory. V první z nich byl srovnáván hydrochlorothiazid (HCHT) oproti skupině CHIP diuretik (chlorthalidon, indapamid, potasium spar­ing diuretics/ HCHT). K metaanalýze bylo vybráno 28 randomizovaných, dvojitě slepých studií. Hydrochlorothiazid redukoval hypertrofii o 7,3 %. CHIP diuretika byla v redukci masy levé komory lepší než HCHT –  chlorthalidon – 8,2% (p < 0,015), indapamid – 7,5 % (p < 0,005), a celkově CHIP diuretika o – 7,7 % (p < 0,001). Srovnání kalium šetřících diuretik/ HCHT oproti HCHT samotnému nevyznělo ve prospěch této lékové skupiny, i když zde byl patrný trend k lepšímu účinku.

Celkově shrnuto, skupina CHIP diuretik má 2násobně lepší účinek na redukci masy levé komory než HCHT. Při srovnání poklesu systolického a diastolického TK, nebyl mezi skupinami rozdíl [6].

Druhá metaanalýza se zabývala srovnáváním HCHT nebo CHIP diuretik oproti ACEI na regresi hypertrofie levé komory. Bylo vybráno 12 randomizovaných, dvojitě slepých klinických studií, 7 z nich srovnávající HCHT vs. ACEI a 5 studií, které srovnávaly CHIP diuretika oproti ACEI. Redukce masy levé komory byla o 37 % výraznější při použití CHIP diuretik než ACEI (p < 0,004). Superiorita CHIP diuretik se zvyšovala s délkou trvání studie. Při půlročním sledování byl efekt málo výrazný, maximální byl při trvání studie 1 rok. Hydrochlorothiazid byl naopak v této metaanalýze méně účinný než ACEI (p < 0,018) [7].

Závěr

1. Indapamid byl úspěšně testován v prospektivní studii u diabetiků (v kombinaci s ACEI). Je vhodné ho užít k léčbě hypertenze u pa­cientů po CMP. Kombinace ACEI s diuretikem typu indapamidu má nejvíce dokladů o cerebroprotektivitě.
2. Indapamid je vysoce efektivní antihypertenzivum pro dlouhodobou léčbu arteriální hypertenze u starších a starých pa­cientů a je bezpečný.
3. Je metabolicky neutrální, je vhodný pro léčbu hypertenze u pa­cientů s diabetem a poruchou metabolizmu lipidů.

Pokles TK při léčbě antihypertenzivy je samozřejmým, nikoliv jediným kritériem volby antihypertenziva. Snížení závažných KV příhod a mortality je skutečný důvod antihypertenzní léčby. Ze studií, provedených u hypertoniků v posledních letech, byl příznivý vliv na pokles úmrtí zjištěn pouze ve studiích ASCOT, ADVANCE a HYVET.

Pokud v léčbě hypertenze volíme diuretikum, měly by lékem volby být indapamid, případně chlorthalidon.

Doručeno do redakce: 8. 10. 2019

Přijato po recenzi: 14. 10. 2019

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.

www.fnusa.cz

lenka.spinarova@fnusa.cz