#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Zoletorv – farmakologický profil


Authors: B. Nussbaumerová
Authors‘ workplace: Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN, Plzeň
Published in: Kardiol Rev Int Med 2017, 19(3): 201-204

Overview

V září roku 2016 bylo na trh v České republice uvedeno nové hypolipidemikum Zoletorv. Jedná se o fixní kombinaci moderního a účinného statinu (atorvastatin) a selektivního inhibitoru absorpce cholesterolu (ezetimib). Kombinace těchto dvou skupin hypolipidemik je účinnější než monoterapie samotným statinem (princip duální inhibice). Ve studii IMPROVE-IT bylo prokázáno, že kombinace statinu a ezetimibu významně snižuje kardiovaskulární riziko při současné výborné snášenlivosti léčby. Přínosem fixní kombinace účinných látek je lepší compliance pacientů s léčbou.

Klíčová slova:
atorvastatin –  ezetimib –  fixní kombinace –  hypolipidemická léčba –  kardiovaskulární riziko

Úvod

Na kardiovaskulární onemocnění (KVO) umírá stále více než polovina obyvatel rozvinutých zemí. Jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů jsou právě dyslipidemie. Špatná kontrola hladin krevních lipidů je způsobena jednak nezdravým životním stylem a nedodržováním režimových opatření napříč obecnou populací, ale i nedostatečným předepisováním a dávkováním hypolipidemik rizikovým jedincům, u nichž je hypolipidemická léčba indikována dle platných odborných doporučení [1,2]. Dalším problémem je compliance pacientů s předepsanou léčbou, která mimo jiné klesá i s počtem předepisovaných tablet.

Atorvastatin

První statin objevil v 70. letech 20. století při studiu hub pro potravinářství Japonec Akira Endo (mevastatin). Další statiny byly již syntetizovány uměle a byly účinnější a lépe tolerované. Statiny jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy. Hlavním účinkem statinů je snížení celkového a LDL cholesterolu (LDL-c), ale též mírně snižují koncentrace triglyceridů a nepatrně zvyšují protektivní HDL cholesterol (HDL-c). Statiny přinesly doslova revoluci v léčbě hypercholesterolemie a jsou zde lékem první volby. Vyšší dávky silnějších statinů snižují hodnoty LDL-c o 50– 60 %, což se projeví až 60% snížením rizika velkých KV příhod (KV mortality a infarktů myokardu).

Atorvastatin byl v primární prevenci KVO zkoumán v nízké dávce 10 mg denně oproti placebu, např. ve studii CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) [3]. Aktivně léčení pacienti s diabetes mellitus 2. typu měli statisticky významně méně KV příhod (p = 0,001) a studie byla dokonce ukončena o 2 roky dříve, než bylo plánováno. Relativní riziko vzniku KV příhody bylo sníženo u aktivně léčených pacientů o 37 % v porovnání s placebem. Vysoká dávka atorvastatinu byla zkoumána u pacientů bez anamnézy ischemické choroby srdeční (ICHS), po ischemickém nebo hemorrhagickém iktu (cévní mozková příhoda – CMP) či tranzitorní ischemické atace ve studii SPARCLE (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s placebem snížila výskyt ICHS. Snížen byl i výskyt CMP, ačkoli je známo, že riziko CMP je ovlivněno více hypertenzí než dyslipidemií [4]. Od publikování výsledků studie SPARCLE uznává valná část odborné veřejnosti existenci pleiotropních účinků statinů (ovlivnění endoteliální dysfunkce, stabilizace hemokoagulace a ateromového plátu nebo protizánětlivé působení).

Atorvastatin lze užívat např. spolu s antihypertenzivy ráno vzhledem k jeho dlouhému poločasu eliminace (15 hod), jeho aktivní metabolity mají pak poločas eliminace dalších 20– 30 hod [5]. Statiny s kratším poločasem eliminace bylo nutné užívat večer, protože syntéza cholesterolu je nejaktivnější mezi půlnocí a 3. hod ranní. Možnost užívání atorvastatinu ráno je spojena s vyšší adherencí pacientů k léčbě než při večerním užívání. Atorvastatin je dobře tolerovaný, nicméně i v případě předepisování přípravku Zoletorv je třeba dbát na nežádoucí účinky, kontraindikace a lékové interakce statinů. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří myalgie (únava a bolesti svalů) asi u 2– 11 % pacientů a zánět svalů –  myozitida u asi 0,5 % léčených. Rizikovým faktorem pro rozvoj těchto nežádoucích účinků je ženské pohlaví, věk nad 70 let, hypotyreóza, alkoholizmus, anamnéza nežádoucích účinků při léčbě jiným statinem či fibrátem a jaterní nebo renální postižení. Rabdomyolýza, projevující se silnými bolestmi svalů, slabostí, vylučováním tmavé moči a laboratorním zvýšením kreatinkinázy (CK) > 10×, je velmi vzácná a rozvíjí se spíše při kombinaci statinů se silnými inhibitory CYP450 než při léčbě samotnými statiny nebo při jejich kombinaci s ezetimibem. Je třeba se vyvarovat makrolidových antibiotik (klarithromycin, erythromycin), antimykotik (flukonazol, ketokonazol) nebo imunosupresiv (cyklosporin), resp. po dobu terapie jimi přerušit léčbu statinem. Tyto léky totiž zvyšují koncentraci statinů v plazmě až 20× [6]. Základem prevence nežádoucích účinků statinů je především dobrá komunikace s nemocným.

Ezetimib

Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu. Blokáda vstřebávání je důsledkem přímého účinku ezetimibu na transportní Niemann-Pick C1 Like Protein 1 (NPC1L1). Poločas vylučování ezetimibu je 22 hod, což zaručuje celodenní účinnost. Samotný ezetimib je velice rychle metabolizován v játrech glukuronidizací na aktivní metabolit glukuronid, který je účinnější než samotný ezetimib. Jeho opakovaná enterohepatální recirkulace přináší dlouhotrvající působení. Ezetimib není metabolizován přes cytochrom CYP450, a proto má nízký výskyt lékových interakcí, a tím pádem i nežádoucích účinků. Ezetimib snižuje v monoterapii LDL-c asi o 20 % [7]. Výzkumy provedené s ezetimibem u pacientů s metabolickým syndromem naznačují, že i ezetimib má pleiotropní účinky, podobně jako statiny. Po 6měsíční léčbě ezetimibem došlo k normalizaci hodnot lipidogramu a dle CT vyšetření i k redukci viscerálního tuku [8]. Došlo též ke zvýšení produkce adiponektinu, jehož hladina bývá u pacientů s metabolickým syndromem snížená. Díky redukci viscerálního tuku při léčbě ezetimibem došlo ke zlepšení inzulinové senzitivity a příznivému ovlivnění hladin glykemie. V jiné studii snižoval ezetimib mikroalbuminurii, oxidační stres a zánět a zvyšoval dostupnost oxidu dusného, a to závisle i nezávisle na snížení hodnot LDL-c [9].

Duální inhibice

Kombinace ezetimibu se statiny je žádoucí a výhodná, protože při léčbě samotným ezetimibem může kompenzatorně vzrůst biosyntéza cholesterolu v játrech. Pokud tedy současně blokujeme ezetimibem vstřebávání exogenního cholesterolu, zvýšíme vylučování cholesterolu do střeva v rámci enterohepatální cirkulace a snižujeme biosyntézu cholesterolu v játrech statinem („duální inhibice“), dosáhneme velmi významného snížení celkového a zejména LDL-c. Snížení nabídky LDL-c vede současně principem zpětné vazby ke zvýšení exprese LDL receptorů v periferii a zvýšenému vychytávání LDL částic z plazmy. Účinnost duální inhibice byla prokázána např. ve studii EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness). Oproti vstupnímu vyšetření došlo k průměrnému snížení LDL-c ve statinové skupině o 2,7 % a při kombinační terapii o 25,8 %, se signifikantním poklesem koncentrací triglyceridů, non-HDL-c a apolipoproteinu B [10].

Kombinace statinů s ezetimibem

Pro klinickou praxi je podstatné, že kombinací statinu a ezetimibu rychleji dosáhneme cílových hodnot lipidogramu než samotným statinem. Tato kombinace má podobný efekt jako zdvojnásobení dávky statinů 3× po sobě. Je vhodná především pro nemocné ve vysokém KV riziku vč. diabetiků a osob s prediabetem, u kterých působí kardioprotektivně a snižuje celkovou mortalitu. Účinnost kombinace statinů s ezetimibem byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví a rasu pacientů, stejně tak jako u různých skupin pacientů (s různým kardiometabolickým rizikem, smíšenou dyslipidemií a familiární hypercholesterolemií) [11].

Definitivní odpověď na otázku, zda vede další snižování LDL-c nad rámec terapie statiny přidáním ezetimibu i k dalšímu snížení KV rizika, přinesla 7 let trvající megastudie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [12]. Přes 18 000 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu bylo randomizováno na simvastatin 40 mg v monoterapii a kombinační léčbu 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu (fixní kombinace INEGY). Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE-IT byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu nevedoucí k úmrtí, nefatální CMP a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. K manifestaci primárního cíle došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu a u 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (p = 0,016). Tímto statisticky významným rozdílem bylo prokázáno, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. KV příhod. Počet nemocných, které je třeba léčit k zabránění jedné příhody (NNT), byl ve studii IMPROVE-IT pouhých 50. Pokud byli odečteni nemocní, kteří nikdy neužili medikaci, bylo to dokonce 38.

Při dalším porovnání hladiny LDL-c v obou léčených větvích, kdy střední hladina LDL-c byla 1,3 mmol/ l u kombinační léčby a 1,8 mmol/ l u monoterapie statinem, snížila kombinační léčba relativní riziko o 6,4 %. Tímto výsledkem byl potvrzen léčebný efekt, který byl již dříve viditelný ve studiích se statiny –  byla potvrzena „LDL hypotéza“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotéza, že pro LDL-c platí „čím níže, tím lépe“. Díky této studii nyní máme pozitivní data až do hodnot LDL-c 1,3 mmol/ l. Ve studii IMPROVE-IT nebyl výrazný rozdíl mezi léčebnými skupinami, co se týče výskytu nežádoucích účinků.

Kombinace ezetimib + atorvastatin

Atorvastatin v kombinaci s ezetimibem přináší krom snížení LDL-c i zlepšení hladin triglyceridů, HDL-c, non-HDL-c, apolipoproteinu B a ultrasenzitivní metodou stanoveného C-reaktivního proteinu. Tento účinek byl prokázán v rozdílných populacích pacientů, vč. jedinců s metabolickým syndromem a/ nebo diabetem [11]. Účinnost kombinace ezetimibu s atorvastatinem byla prokázána v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených, vesměs multicentrických klinických studiích provedených u pacientů, kteří nedosahovali cílových hodnot lipidogramu.

Studie EZ-PATH zkoumala 579 pacientů s vysokým KV rizikem, jejichž hodnota LDL-c byla v rozmezí 1,8– 4,16 mmol/ l při terapii atorvastatin 40 mg denně. Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg atorvastatinu + 10 mg ezetimibu nebo 80 mg atorvastatinu denně. Kombinační léčba snížila LDL-c statisticky významněji než dvojnásobení dávky atorvastatinu (– 27 vs. – 11 %) [13]. Ve studii TEMPO byl použit stejný design jako ve studii EZ-PATH. Byli zařazeni pacienti se středně vysokým KV rizikem, nedosahující cílových hodnot LDL-c při terapii 20 mg atorvastatinu. Přidání ezetimibu ke stávající léčbě vedlo opět k významnějšímu snížení LDL-c než zdvojení dávky statinu (– 31 vs. – 11 %) [14]. V další multicentrické randomizované studii byla porovnávána účinnost a bezpečnost atorvastatinu v dávce titrované v závislosti na odpovědi lipidogramu pacientů na léčbu s 10 mg ezetimibu a bez 10 mg ezetimibu u 621 pacientů s vysokým KV rizikem a LDL-c 3,4 mmol/ l, kteří již užívali nižší dávky atorvastatinu. Skupina pacientů léčených kombinační léčbou dosáhla cílové hladiny LDL-c 2,6 mmol/ l statisticky významně častěji než skupina léčená monoterapií (22 vs. 7 %). Po 4 týdny trvající léčbě došlo u skupiny léčené kombinační léčbou ke statisticky významnějšímu poklesu LDL-c než u skupiny léčené monoterapií atorvastatinem v dvojnásobné dávce (– 22,8 vs. – 8,6 %) [15]. Kombinace atorvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg s 10 mg ezetimibu byla testována v další prospektivní, randomizované, dvojitě slepé studii u 628 pacientů s hladinou LDL-c 3,77– 6,5 mmol/ l. Po dobu 12 týdnů pacienti užívali monoterapii 10 mg ezetimibu nebo monoterapii atorvastatinem ve všech výše uvedených dávkách nebo jejich kombinaci nebo placebo [16]. V závislosti na dávce atorvastatinu bylo dosaženo kombinační terapií snížení hladiny LDL-c o 50– 60 %, triglyceridů o 30– 40 % a vzestupu HDL-c o 5– 9 %. Kombinace ezetimibu s 10 mg atorvastatinu přinesla 50% snížení LDL-c stejně jako monoterapie vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg). Přidáním ezetimibu k samotnému atorvastatinu došlo ke snížení LDL-c o dalších 22 %. Bays et al zkoumali 1 547 pacientů s vysokým KV rizikem, kteří při terapii 10 mg atorvastatinu nedosahovali cílové hodnoty LDL-c 2,6 mmol/ l. Pacienti byli randomizováni na jednu ze tří terapeutických možností –  přidání 10 mg ezetimibu ke stávajícím 10 mg atorvastatinu, zvýšení dávky atorvastatinu na 20 mg nebo převedení na léčbu 10 mg rosuvastatinu. Po 6 týdnech léčby snížila kombinace 10 mg ezetimibu s 10 mg atorvastatinu hladinu LDL-c statisticky významně více než 20 mg atorvastatinu nebo 10 mg rosuvastatinu (– 22,2 vs. – 9,5 vs. – 13,0 %) [17]. Ve všech výše zmíněných klinických studiích tedy došlo k větší redukci hladin LDL-c přidáním ezetimibu k atorvastatinu, což přináší potenciál dosažení cílových hodnot lipidogramu u větší části nemocných než při monoterapii statinem. V japonské studii PRECISE-IVUS bylo porovnáváno podávání samotného atorvastatinu titrovaného k cílové hladině LDL-c < 1,8, mmol/ l nebo v kombinaci s ezetimibem. Pacienti podstoupili koronarografické vyšetření s perkutánní koronární intervencí (PCI) a provedením intravaskulárního ultrazvuku se změřením velikosti ateromového plátu, a to vstupně a po 9– 12 měsících léčby. Kombinační léčba statisticky významně více snížila hladinu LDL-c než monoterapie statinem a došlo též ke statisticky významnější regresi objemu aterosklerotických plátů (78 vs. 58 %; p < 0,004). Obě strategie léčby měly příznivý bezpečnostní profil s nízkým výskytem laboratorních odchylek a KV příhod. Závěry této studie podporují agresivní snižování hladin LDL-c [18].

Indikace, kontraindikace a užívání přípravku Zoletorv

V ČR je Zoletorv dostupný s dávkou atorvastatinu 20 a 40 mg. Indikací přípravku Zoletorv je snížení rizika KV příhod u pacientů s ICHS a s anamnézou akutního koronárního syndromu, bez ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem. U hypercholesterolemie je přípravek Zoletorv indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití kombinovaného přípravku, tzn. u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni, a u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem. U homozygotní familiární hypercholesterolemie je přípravek Zoletorv indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých [6].

Dle současných odborných doporučení je před zahájením terapie statiny doporučeno vyšetřit jaterní testy (ALT, AST) a kreatinkinázu (CK). Při normálních hodnotách se pak jaterní testy kontrolují po 4– 6 týdnech léčby. Pokud se žádný z nich nezvýší > 3× a CK > 5×, lze bez obav pokračovat v léčbě. Při zvýšení CK > 5× lék vysazujeme, stejně tak i při nižších hodnotách, pokud užívání působí dyskomfort. Bezpečnostní parametry léčby je třeba pravidelně kontrolovat, a to zejména při změně léčby [1]. Přípravek Zoletorv lze podat jako jednu dávku kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikací je hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku, léčba přípravkem Zoletorv je dále kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci. Přípravek Zoletorv je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo při nevysvětleném přetrvávání zvýšení sérových transamináz, které přesahuje 3× horní limit normálu. Je třeba dbát na lékové interakce uvedené v odstavci o atorvastatinu a podrobněji v SPC.

Závěr

Léčba hyperecholesterolemie je jedním ze základních kamenů primární i sekundární prevence KV onemocnění. Vzhledem ke stále se zpřísňujícím cílových hodnotám LDL-c, poddávkování léčby statiny a nedodržování režimových opatření nedosahuje velké procento pacientů cílových hodnot při monoterapii statinem. Bylo prokázáno, že i ezetimib má pleiotropní účinky, stejně jako statiny. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem je velmi účinná a dobře snášena. Fixní kombinace přináší lepší adherenci i perzistenci pacientů k léčbě. Nedílnou součástí léčby je komunikace s nemocnými, jejich edukace a motivace k užívání léčby.

Doručeno do redakce: 4. 9. 2017

Přijato po recenzi: 11. 9. 2017

MUDr. Barbora Nus­sbaumerová, Ph.D.

www.fnplzen.cz

nussbaumerova@fnplzen.cz


Sources

1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016; 37(39): 2999– 3058. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw272.

2. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D et al. EUROASPIRE IV: a European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic Ezetimibe/ atorvastatin in the management of hyperlipidemia 179 management of coronary patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol 2016; 23(6): 636– 648. doi: 10.1177/ 2047487315569401.

3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Dur­rington PN et al. Primary prevention of cardiovascular dis­ease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Col­laborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-control­led trial. Lancet 2004; 364(9435): 685– 696.

4. Amarenco P, Bogous­slavsky J, Cal­lahan A 3rd et al. The Stroke Prevention by Aggres­sive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355(6): 549– 559.

5. Plakogian­nis R, Cohen H, Taft D. Ef­fects of morn­­ing versus even­­ing administrationof atorvastatin in patients with hyperlipidemia. Am J Health Syst Pharm 2005; 62(23): 2491– 2494.

6. Souhrn údajů o přípravku Zoletorv. Dostupné na: http: / / www.msd.cz/ tinymce/ uploaded/ 20160527/ Zoletorv%2010%20mg-10%20mg_12.4.2016_SPC.pdf.

7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106(15): 1943– 1948.

8. Takase H, Dohi Y, Okado T et al. Ef­fects of ezetimibe on visceral fat in the metabolic syndrome: a random­ised control­led study. Eur J Clin Invest 2012; 42(12): 1287– 1294. doi: 10.1111/ eci.12000.

9. Yagi S, Akaike M, Aihara K et al. Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2010; 17(2): 173– 180.

10. Pearson TA, Denke MA, McBride PE et al. A com­munity-based, randomized trial of ezetimibe added to statin ther­apy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the ezetimibe add-on to statin for ef­fectiveness (EASE) trial. Mayo Clin Proc 2005; 80(5): 587– 595. doi: 10.4065/ 80.5.587.

11. Catapano A, Toth PP, Tomas­sini JE et al. The ef­ficacy and safety of ezetimibe coadministered with statin ther­apy in various patient groups. Clin Lipidol 2013; 8(1): 13– 41. doi: 10.2217/ clp.12.88.

12. Califf RM, Lokhnygina Y, Can­non PC et al. An update on the Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Ef­ficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010; 159(5): 705– 709. doi: 10.1016/ j.ahj.2010.03.004.

13. Leiter LA, Bays H, Conard S et al. Ef­ficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of cor­onary heart dis­ease. Am J Cardiol 2008; 102(11): 1495– 1501. doi: 10.1016/ j.amjcard.2008.09.076.

14. Conard SE, Bays HE, Leiter LA et al. Ef­ficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (20 mg) versus uptitration of atorvastatin (to 40 mg) in hypercholesterolemic patients at moderately high risk for coronary heart dis­ease. Am J Cardiol 2008; 102(11): 1489– 1494. doi: 10.1016/ j.amjcard.2008.09.075.

15. Stein E, Stender S, Mata P et al. Achiev­­ing lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: ef­ficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin. Am Heart J 2004; 148(3): 447– 455. doi: 10.1016/ j.ahj.2004.03.052.

16. Bal­lantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Ef­fect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107(19): 2409– 2415. doi: 10.1161/ 01.CIR.0000068312.21969.C8.

17. Bays HE, Averna M, Majul C et al. Ef­ficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switch­­ing to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2013; 112(12): 1885– 1895. doi: 10.1016/  j.amjcard.2013.08.031.

18. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H. Impact of dual lipid-lower­­ing strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regres­sion in patients with percutaneous coronary intervention. the multicenter randomized control­led PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol 2016; 66(5): 495– 507. doi.org/ 10.1016/ j.jacc.2015.05.065.

Labels
Paediatric cardiology Internal medicine Cardiac surgery Cardiology
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#