Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání

Overview

Nový duální antagonista receptorů pro angiotenzin II (ARB) a neprilysinu s generickým názvem sacubitril-valsartan (dříve LZC 696 nebo také angiotenzin receptor blocker and neprilysin inhibitor –  ARNI) byl jak experimentálně, tak klinicky ověřován pro hypertenzi a léčbu srdečního selhání. Filozofie léčby vychází z příznivých klinických účinků ARB a experimentálních účinků inhibice rozpadů vazodilatačních natriuretických peptidů. První klinická studie PARAMOUNT s LCZ696 v léčbě srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí prokázala významné snížení koncentrace NT-pro BNP. Další významná klinická studie PARADIGM-HF byla předčasně ukončena pro jasně příznivý vliv LCZ696 ve srovnání s enalaprilem, kdy o 20 % pokleslo riziko úmrtí a dalších kardiovaskulárních ukazatelů. V současnosti probíhá studie PARAGON-HF u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí.

Klíčová slova:
enalapril –  neprilysin –  srdeční selhání –  sacubitril-valsartan –  LCZ696 –  valsartan

---

Příznivý účinek inhibice systému renin-angiotenzin pomocí inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či blokátorů receptoru AT1 pro angiotenzin II u hypertenze a srdečního selhání (SS) je jednoznačně potvrzen [1]. Vliv natriuretických peptidů (NEP) na kardiovaskulární (KV) a renální systém představuje potenciální možnosti využít tyto působky v léčbě hypertenze a SS. Natriuretické peptidy jsou součástí velké skupiny podobných peptidů, i když geneticky rozdílných. Do této skupiny patří atriální natriuretický peptid, mozkový typ, C-typ, D-typ natriuretických peptidů (ANP, BNP, CNP, DNP) a urodilatin vylučovaný v ledvinách. Fyziologické účinky ANP a BNP jsou způsobeny aktivací receptoru typu A (NPR-A) a typu B (NPR-B). Aktivují guanylátcyklázu s následným zvýšením intracelulárního cyklického guanylát monofosfátu (cGMP), který zajišťuje vazodilataci, natriurézu, diurézu, inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému, endotelinu, vazopresinu a mobilizaci lipidů. Samotné použití natriuretických peptidů v klinické praxi však neukázalo jejich příznivý vliv na KV systém u hypertenze či SS a v současné době není pro léčbu doporučeno [2].

Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména natriuretické peptidy, bradykinin a adrenomedulin. Inhibicí neprilysinu se tak zvyšují vazodilatační látky, které jsou kontraregulační oproti negativním vazokonstrikčním látkám. Kombinovaný účinek blokády degradace natriuretických peptidů a současně inhibice renin angiotenzinového systému by tak mohly přinést další prospěch pro pa­cienty se SS [3,4].

Prvý duální inhibitor omapatrilát blokoval neprilysin a angiotenzin-konvertující enzym (ACE) a vykazoval výborné antihypertenzní účinky s protekcí endogenních vazodilatačních peptidů, vč. adrenomedulinu, natri­uretických peptidů a bradykininu. Multicentrická srovnávací studie u SS OVERTURE však neprokázala rozdíl ve výskytu primárního cíle (úmrtí či hospitalizace pro SS) mezi omapatrilátem a enalaprilem [5]. Pro výskyt angioedému po omapatrilátu nebyl tento přípravek americkou FDA (Federal Drug Administration) doporučen pro léčbu SS [6].

Dalším farmakologicky a klinicky testovaným angiotenzin receptor neprilysin inhibitorem (ARNI) byl sacubitril-valsartan (LCZ696), který je duálním inhibitorem neprilysinu a blokátorem receptoru AT1 pro angiotenzin II [3,7].

Po perorálním podání LCZ696 se rychle metabolizuje na AHU 377, což je specifický inhibitor neutrálních endopeptidáz (iNEP) –  sacubitril a blokátor receptorů AT1 pro angiotenzin II–  valsartan. Podání LCZ696 je spojeno s na dávce závislém zvýšení plazmatického cGMP, reninové aktivity a angiotenzinu II, což je v souladu s duálním účinkem. Dávka 200– 400 mg LCZ696 dosáhne přibližně 90% maximální NEP inhibice (obr. 1) [7].

V případě pilotní studie u chronického SS (n = 27) po třech týdnech léčby LCZ696 2 × 200 mg došlo ke zvýšení plazmatického cGMP, zatímco hladiny NT-proBNP a aldosteronu se významně snížily (vše p < 0,01) ve srovnání s hodnotami před léčbou [3].

Studie PARAMOUNT u nemocných se SS NYHA II– IV a zachovalou ejekční frakcí nad 45 % (HF NEF) byla studií fáze 2, randomizovaná dvojitě slepá multicentrická, kdy koncentrace NT-proBNP musela být vyšší než 400 pg/ ml. Nemocní byli randomizováni buď do větve s LCZ696 s titrací do 2 × 200 mg, nebo valsartan 2 × 160 mg. Léčba trvala 36 týdnů. Primárním cílem byly změny koncentrace NT-proBNP po 12 týdnech léčby. Celkem bylo zařazeno 301 nemocných a studii dokončilo 266 nemocných (134 na LCZ696 a 132 na valsartanu). NT-proBNP poklesl významně ve skupině LCZ z 783 pg/ ml na 605 pg/ ml (p < 0,005) a po valsartanu z 862 pg/ ml na 835 pg/ ml (NS) (obr. 2). Také došlo ke zmenšení objemu levé síně po LZC696 po 36 týdnech o 4,6 ml (p < 0,003). Látka byla velmi dobře tolerovaná a opět nebyl hlášen jediný výskyt angioedému [8].

Zásadní ale byla klinická studie PARADIGM-HF, která sledovala nemocné s chronickým SS NYHA II– IV a testovala, zda je LCZ696 výhodnější než enalapril v oddálení prvého výskytu SS, KV mortality či dalších KV komplikací [9].

Zahrnula pa­cienty se SS NYHA II– IV, s ejekční frakcí pod 40 %, kteří měli hladinu BNP nad 150 pg/ ml nebo NT-proBNP nad 600 pg/ ml. Pokud byli pa­cienti hospitalizováni v posledních 12 měsících, byla požadována hodnota BNP nad 100 pg/ ml a NT-pro BNP nad 400 pg/ ml.

Studie probíhala v letech 2009– 2012 ve 47 ze-mích, v 1 043 centrech a u 10 521 pa­cientů. Celkově bylo zařazeno 4 187 pa­cientů na léčbu LCZ696 a 4 212 na léčbu enalaprilem. 2 079 nesplnilo kritéria pro zařazení, 43 nemocných bylo randomizováno nesprávně.

Vylučovací kritéria byla: symp­tomatická hypotenze, systolický tlak pod 100 mm Hg při screeningu nebo 95 mm Hg při randomizaci, glomerulární filtrace (GFR) pod 0,5 ml/ s/ 1,73 m² při screeningu a randomizaci nebo pokles GFR o více než 25 %, hladina sérového draslíku nad 5,2 mmol/ l při screeningu a nad 5,4 mmol/ l při randomizaci nebo angioedém a jiné nežádoucí účinky při předchozím užívání ACE inhibitorů (ACEI) nebo ARB.

Před vlastní randomizací byli do dvojitě slepé studie nejprve pa­cienti ze svého stávajícího ACEI nebo sartanu převedeni na enalapril v dávce 2 × 10 mg po dobu dvou týdnů. Dále následovala fáze s podáváním LCZ696 během dalších 4– 6 týdnů. Teprve po této vstupní fázi byli pa­cienti randomizováni do vlastní studie, která byla dvojitě slepá randomizovaná a srovnávala LCZ696 v dávce 2 × 200 mg oproti enalaprilu 2 × 10 mg. Léčba LCZ696 nebo enalaprilem byla přidávána ke standardní terapii SS.

Léčba studijním lékem byla přerušena u 746 nemocných (17,8 %) a u 833 nemocných (19,8 %) léčených enalaprilem. Ztraceno bylo 11 nemocných na LCZ696 a devět nemocných na enalaprilu. Průměrná doba sledování byla 27 měsíců. Hlavní výsledky ukazuje obr. 3. Je patrné, že primární cíle vyzněly vysoce statisticky významně ve prospěch LCZ696, a to jak pro složený cíl KV úmrtí a první hospitalizace pro SS (p < 0,001), tak pro oba jednotlivé sekundární cíle, tedy jak pro KV mortalitu (p < 0,001), tak pro hospitalizace pro SS (obr. 4). Statisticky byla významně nižší i celková mortalita (p < 0,001). Naopak pokles renálních funkcí a nový výskyt fibrilace síní byl v obou skupinách podobný.

Z podskupinových analýz nebyl zásadní rozdíl pro KV úmrtí podle věku či pohlaví a rasy. Nebyl ani rozdíl podle NYHA klasifikace či renálních funkcí. Lehce větší efekt byl pozorován u nediabetiků než u diabetiků (p = 0,05). Rozdíl byl podobný u nemocných s fibrilací síní i bez ní a nebyl rozdíl podle ejekční frakce [9,10].

Čtyři nemocní (dva v každé skupině) nezahájili léčbu vůbec. Během run in periody se u 12 % objevily nežádoucí účinky. Po randomizaci nemocní léčení LCZ696 měli častěji hypotenze než nemocní léčení enalaprilem, ale toto bylo jen vzácně příčinou ukončení léčby. Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 10,7 % nemocných léčených LCZ696 a u 12,3 % léčených enalaprilem (p = 0,03). Nebyl rozdíl v tepové frekvenci mezi oběma skupinami. Celkový výskyt angioedému byl 19 u nemocných léčených LCZ696 a u 10 osob léčených enalaprilem (p = 0,13). Ani jeden angioedém nebyl důvodem pro intubaci [9,10].

Ve studii PARADIGM-HF se ukázala látka sacubiltril-valsartan (LCZ696) statisticky významně lepší ve snížení celkové mortality, KV mortality i hospitalizací pro SS oproti enalaprilu jako zavedenému ACEI. Po dlouhé době je to studie s pozitivními výsledky u pa­cientů se SS. Na rozdíl od omapatrilátu, který byl jak inhibitorem neprilysinu, tak ACE, nedošlo k výraznějšímu výskytu nežádoucích účinků. Jednalo se zejména o výskyt závažného angioedému, který u omapatrilátu rovněž přispěl k tomu, že tato látka nebyla dále používána [6]. LCZ696 měl výskyt angioedému ve srovnání s enalaprilem statisticky nevýznamný, měl však statisticky významně menší výskyt dráždivého kašle než enalapril. Tento výsledek je bezpochyby daný tím, že na rozdíl od omapatrilátu je molekula LCZ696 tvořena inhibitorem neprilysinu a ARB valsartanem. V současnosti jsou základními kameny léčby chronického SS ACEI, při jejich intoleranci ARB, betablokátory a antagonisté aldosteronu. Je otázkou, jaké místo si LCZ696 najde v léčbě SS zda se stane nástupcem ACEI a blokátorů receptoru 1 pro angiotenzin II. V současnosti probíhá další velká randomizovaná, dvojitě slepá mortalitní studie PARAGON-HF (Prospective comparison of ARni with Arb Global Outcomes in heart failure with preserved ejectioN fraction). Do studie jsou zařazování nemocní se SS a zachovalou ejekční frakcí, kteří dostávají buď LCZ696 2 × 200 mg, anebo valsartan 2 × 160 mg. Plánováno je zařazení 4 300 nemocných a primárním složeným cílem studie je KV úmrtí a hospitalizace pro SS [11].

Závěr

Duální inhibice neprilysinu a ARB preparátem sacubitril-valsartan (LCZ696) ukazuje jasné léčebné využití u SS, kde hlavní patofyziologickou roli hraje vazokonstrikce, objemové přetížení a zvýšená neurohumorální aktivita. Studie u systolického SS PARADIGM-HF, kde LCZ696 měl statisticky významně pozitivní vliv oproti enalaprilu, již byla ukončena. Současně probíhající studie PARAGON-HF u SS se zachovalou ejekční frakcí bude ukončena v roce 2019. 

Doručeno do redakce: 29. 3. 2016

Přijato po recenzi: 15. 4. 2016

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jiri.vitovec@med.muni.cz