Studie ROCKET AF – konec warfarinu na obzoru?

Overview

Antikoagulační léčba je základem léčby fibrilace síní, a to všech jejích variant. Základem této léčby je podávání antagonistů vitaminu K, v našich podmínkách warfarinu. Tato léčba vyžaduje přísnou monitoraci pomocí INR, kdy INR < 2,0 znamená neúčinnou léčbu a INR > 3,0 velké riziko krvácení. American Heart Association označila studie s léky, které mají nahradit warfarin u nemocných s fibrilací síní, za jeden z deseti nejvýznamnějších objevů roku 2010. Jedná se o studie RE-LY, ROCKET AF a AVEROES. Studie ROCKET AF prokázala u 14 246 nemocných trend ke snížení CMP a systémové embolizace při léčbě rivaroxabanem oproti warfarinu, bez zvýšení rizika krvácení. Počet příhod na 100 pacientských let byl 1,71 při léčbě rivaroxabanem a 2,16 při léčbě warfarinem (p < 0,001 pro non-inferioritu). V únoru 2011 byla ukončena studie ARISTOTLE s apixabanem a probíhá studie ENGAGE s edoxabanem.

Klíčová slova:
fibrilace síní – warfarin – rivaroxaban

Úvod

Americká kardiologická společnost (AHA) od roku 1996 pravidelně vyhlašuje deset nejdůležitějších objevů v oblasti kardiovaskulárních onemocnění. V roce 2010 se mezi těmito deseti NEJ objevily i studie s novými antikoagulačními preparáty u fibrilace síní. Jednalo se o studie RE-LY, ROCKET AF a AVEROES. Studie ROCKET AF byla prezentována na podzim 2010 na kongresu AHA v Chicagu. Evropská kardiologická společnost v září 2010 publikovala nová doporučení pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní [1].

Farmakologická léčba fibrilace síní (FS) má tři základní okruhy:

• antikoagulační léčba
• antiarytmická léčba – kontrola rytmu nebo frekvence
• upstream léčba

Antikoagulační léčba fibrilace síní

Antikoagulační léčba fibrilace síní se řídí posouzením rizika cévní mozkové příhody (CMP) a rizika krvácení při antikoagulační léčbě. Pravděpodobnost rizika CMP můžeme vypočítat z tzv. CHADS₂ skóre, případně ještě přesněji z tzv. CHA₂DS₂-VASc skóre. Ve skórovacím systému CHADS₂ se přiděluje 1 bod za srdeční selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za předchozí CMP, maximální počet tedy je 6 bodů. Anti­koagulační léčba warfarinem je doporučena při dvou a více bodech a cílové INR by mělo být 2,0–3,0. Hodnota INR < 2,0 je považována ze nedostatečnou léčbu, hodnota INR > 3,0 je naopak považována za léčbu s velkým rizikem krvácení. Při 1 bodu je doporučena léčba antiagregační a při 0 bodech není třeba ani antikoagulace ani antiagregace. Riziko krvácení se naopak odhaduje z tzv. HAS-BLED skóre, kde se po 1 bodu přičítá za hypertenzi, abnormální ledvinné funkce, abnormální jaterní funkce, CMP, předchozí krvácení, labilní INR, věk nad 65 let a pravidelné užívání alkoholu či léků zvyšujících krvácení. Maximální počet bodů je devět, kdy za vysoké riziko krvácení jsou považovány tři a více bodů. Za nedostatek těchto skórovacích systémů je možné považovat, že např. věk, hypertenze a předchozí CMP zvyšují body jak nutnosti antikoagulace, tak rizika krvácení.

Za antikoagulační léčbu je udána pouze léčba antagonisty vitaminu K, tedy warfarinem a podobnými preparáty. Studie RE-LY byla publikována v NEJMu již v roce 2009 a srovnávala dabigatran s warfarinem u nemocných s fibrilací síní [2,3]. O studi jsme informovali v tomto časopise již dříve [4].

Studie ROCKET AF (Stroke Prevention Using the Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation) byla prezentována na podzim 2010 (kongres AHA – Chicago). Rivaroxaban je přímý kompetitivní inhibitor, který je podáván 1krát denně. Design studie ukazuje obr. 1.

Do studie bylo zařazeno 14 246 pacientů s fibrilací síní, jejich demografické údaje ukazuje tab. 1. V České republice bylo zařazeno 598 nemocných. Rivaroxaban byl stejně účinný v prevenci cévní mozkové příhody jako warfarin a nezvyšoval počet krvácení. Hlavní výsledky ukazují obr. 2 a tab. 2.

Počet CMP a embolizací byl 1,71/100 pacientských let při léčbě rivaroxabanem a 2,16/100 pacientských let při léčbě warfarinem, což bylo pouze na hranici statistické významnosti (p < 0,001 pro non-inferioritu a 0,018 pro superioritu). Počet krvácení byl 3,60/100 pacientských let (rivaroxaban) vs 3,45 pacientských let (warfarin, p = 0,576). Intracerebrální krvácení se vyskytlo u 55 nemocných léčených rivaroxabanem a u 84 nemocných léčených warfarinem (p = 0,019). Celkem mělo velké krvácení 14,91 % nemocných léčených rivaroxabanem a 14,52 % nemocných léčených warfarinem.

Za nedostatek studie je považováno, že 1 693 (23,9 %) nemocných léčených rivaroxabanem a 1 589 (22,4 %) nemocných léčených warfarinem ukončilo studii předčasně, většinou pro nežádoucí účinky léčby.

Výsledky studie ROCKET AF komentoval Robert Califf slovy, že máme konečně potvrzenou alternativu k warfarinu u nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem, protože v této studii mělo více než 90 % pacientů CHADS₂ skóre ≥ 3!

Závěr

V souladu s American Heart Association uvádíme, že je dobře, že poslední roky přinášejí data o možných alternativách léčby antagonisty vitaminu K (warfarin) a že tato data jsou velmi povzbudivá. Přesto však je antikoagulační léčba warfarinem zatím stále nenahraditelná. V únoru 2011 byla ukončena studie ARISTOTLE s apixaba-­nem (18 183 nemocných). Studie ENGAGE s edoxabanem (20 750 nemocných) ukončila náběr pacientů v listopadu 2010 a bude pokračovat v jejich sledování asi do poloviny roku 2012.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem VVZ MŠMT 0021622402.

_{Doručeno do redakce 7. 3. 2011
Přijato po recenzi 15. 3. 2011}

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC¹
prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC^2
1Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice
²Interní kardiangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně
jspinar@fnbrno.cz