Antiarytmika vs implantabilní kardiovertery-defibrilátory v prevenci náhlé srdeční smrti: definitivně vyřešená otázka?

Overview

První zmínka o vzájemné vazbě fibrilace komor a ischemické choroby srdeční se datuje již do roku 1779. Závažnost problematiky náhlé smrti si lékařská obec uvědomila až v 60. letech 20. stol., kdy začaly vznikat koronární jednotky, kde bylo možné arytmie monitorovat a pacienta okamžitě defibrilovat. V roce 1980 Mirowski poprvé implantoval pacientovi kardioverter-defibrilátor. V řadě randomizovaných studií, většinou s pacienty s ICHS a dysfunkcí levé komory nebo s pacienty s dokumentovanou maligní arytmií, bylo jednoznačně prokázáno, že kardioverter-defibrilátory dosahují v prevenci náhlé smrti lepších výsledků než antiarytmika. Výsledky studií zabývajících se antiarytmiky byly zklamáním. Blokátory sodíkových kanálů a „čisté“ blokátory draslíkových kanálů ve skutečnosti zvyšovaly mortalitu, blokátory kalciových kanálů neměly žádný účinek a u amiodaronu nebyl ve dvou rozsáhlých studiích prokázán žádný vliv na celkovou mortalitu, i když snižuje výskyt smrti v důsledku arytmií. Příznivý vliv na snížení incidence náhlé smrti byl prokázán pouze u beta-blokátorů. Výskyt náhlé smrti snižují všechny preparáty, které působí preventivně na ischemické příhody, či snižují jejich dopad, jako např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, statiny a antagonisté aldosteronu.

Klíčová slova:
ischemická choroba srdeční – fibrilace komor – implantabilní kardioverter defibrilátor (ICD) – antiarytmika

Historické aspekty

I když se o náhlé srdeční smrti hovoří už ve Starém zákoně, první studie spojující náhlou smrt s ischemickou chorobou srdeční se objevily až v 18. století. V roce 1779 John Hunter, anglický chirurg a anatom, a Edward Jenner, který se proslavil vakcínou proti neštovicím, téměř současně popsali rozsáhlou kalcifikaci koronárních arterií u pacientů s anginou pectoris, kteří náhle zemřeli. V experimentu se to jako prvnímu podařilo až Erichsenovi, který v roce 1840 prokázal, že podvázání koronární arterie v srdci psa vedlo k zastavení činnosti komor, přičemž „se srdce neustále trochu chvělo“ [1]. McWilliam na základě vlastních experimentálních studií v roce 1889 prokázal, že: „náhlá synkopa, k níž dochází v důsledku ucpání či obstrukce určité části koronárního systému, je velmi pravděpodobně výsledkem kontrakce svalových fibril v komorách. Srdeční pumpa je vyřazena a zbytek její životodárné energie je promrhán v zuřivé dlouhotrvající chaotické činnosti komorových stěn“ [2]. Tato teorie zůstala dlouhou řadu let zcela opomenuta a znovu se k ní vracíme teprve v šedesátých letech, kdy si kardiologové začali uvědomovat, že u akutní ischemie je fibrilace komor v časných fázích infarktu myokardu poměrně častým jevem. Julian již v roce 1962 v časopise Lancet uvedl: „Zástava srdce v důsledku fibrilace komor či asystolie je běžnou příčinou úmrtí v důsledku ischemie při akutním IM a každoročně vede k několika tisícům úmrtí, přičemž prodleva v poskytnutí účinné masáže srdce v délce více než 4 minuty znamená velmi vysokou mortalitu a morbiditu. Cenné minuty mohou být ztraceny při neúčinných úderech do hrudníku a aplikaci injekce adrenalinu do srdce. Toto zpoždění lze omezit dvěma způsoby. Zaprvé by všechen lékařský, střední zdravotnický a pomocný personál měl být proškolen ve způsobech poskytování srdeční masáže a umělého dýchání. Zadruhé by se u pacientů, o nichž se ví, že mají vysoké riziko vzniku fibrilace komor či asystolie, mohlo provádět trvalé monitorování srdečního rytmu. To znamená, že všechna oddělení, kam jsou přijímáni pacienti s akutním IM, by měla být vybavena systémem, který zvukovým signálem upozorňuje na začátek důležité změny srdečního rytmu a automaticky zaznamenává srdeční rytmus pomocí EKG“ [3]. Toto poznání vedlo postupně k systematickému zakládání koronárních jednotek. V této době byla externí defibrilace již možnou a dostupnou léčbou [4]. Již koncem sedmdesátých let byla prevence náhlé srdeční smrti vytyčena jako jeden z hlavních úkolů soudobé kardiologie [5].

Riziko výskytu náhlé srdeční smrti v obecné populaci

Jak je uvedeno na obr. 1, riziko náhlé smrti u populace nad 35 let se pohybuje v řádu 1–2 úmrtí na 1 000 osob za rok. Ve věku 40 až 65 let pozorujeme zřetelný nárůst těchto hodnot, přičemž hlavní příčinou je ICHS. U mládeže a v populaci mladých dospělých dosahuje riziko náhlé smrti 1% rizika obecné populace, přičemž hlavní roli v jejich případě hraje rodinná zátěž (modifikováno dle Myerburga).

Patofyziologické aspekty srdečních arytmií

McWiliam jako první upozornil v roce 1887 na to, že za fibrilaci zřejmě mohou poruchy vedení vzruchu: „Zdá se, že trvalé rychlé pohyby komor mají kromě možnosti rychlých spontánních výbojů energie ve svalových vláknech i jinou příčinu. Peristaltické stahy, které putují v rámci určité struktury, jako je komorová stěna, musejí dosáhnout sousední svazky vláken v různou dobu a jelikož tyto svazky jsou mezi sebou spojeny pomocí anastomóz, dochází samozřejmě k propagaci od jednoho stahujícího se vlákna k dalšímu, které už má kontrakci za sebou. Tento pohyb tak pokračuje až do doby, než dojde ke snížení vzrušivosti svalové tkáně, takže už neodpovídá na rychlou sérii stahů“ [6]. Ve druhé polovině 20. stol. byly další poznatky o mechanizmu fibrilace zjištěny především na základě teoretické analýzy a počítačových modelů, než bylo možné získat současný záznam z několika míst fibrilujících síní nebo komor. Moe a Allesie, kteří používali počítačový model, vytvořili „hypotézu mnohočetných vln“. V tomto modelu byla fibrilace síní navozena rychlou sérií impulzů a udržována frakcionací přední části vln v částečně a nepravidelně excitabilních tkáních, takže docházelo ke vzniku nezávislých vln, které postupují kolem množství ostrůvků refrakterní tkáně s tím, že neustále dochází ke změně jejich místa, což vede i ke změně vedení vzruchu [7].

Fibrilace byla popsána jako náhodný reentrantní jev, při němž dochází ke změně velikosti, tvaru a místa funkčních reentrantních obvodů. Stále se vedou diskuze o tom, zda funkční reentrantní obvody mají spíše tvar „hlavního okruhu“, nebo kroutících se spirálových vln. Podle konceptu „hlavního okruhu“ je reentrantní mechanizmus založen na „nejmenší možné vzdálenosti, na níž může impulz cirkulovat, přičemž stimulační účinek cirkulujícího čela vlny je velký právě natolik, aby excitoval tkáň před vlnou, která se ještě nachází ve své relativní refrakterní fázi [8]. Bylo zjištěno, že k mechanizmu reentry dochází při komorové tachykardii a fibrilaci v akutní fázi IM, přičemž při fibrilaci, k níž dochází v důsledku ischemie, byly popsány způsoby aktivace tkáně, které odpovídají hypotéze mnohočetných vln [9,10]. V těchto studiích však byly prokázány i jiné než reentrantní mechanizmy, zejména v případě ektopických stahů, které vedou ke vzniku reentry.

Léčba a prevence

Elektrická kardioverze a defibrilace

Green v roce 1872 ve svém operačním sále instaloval galvanickou baterii a úspěšně resuscitoval šest ze sedmi případů zástavy srdce a dýchání v důsledku chloroformové anestezie [11]. Na přelomu minulého století již existovaly jak experimentální, tak i klinické důkazy o tom, že fibrilaci síní lze ukončit pomocí elektrického výboje [12]. Je poněkud překvapující, že to trvalo více než polovinu století, než se defibrilace pomocí elektrického výboje stala běžnou klinickou praxí.

Granty společností vyrábějící elektropřístroje umožnily provedení studií, které se zabývaly účinkem elektrických proudů na srdce. Jedním z důležitých výsledků těchto studií bylo zavedení defibrilace pomocí elektrického šoku a nepřímá masáž srdce podle Kouwenhovena [13]. V roce 1956 Zoll defibriloval pacienta, aniž by mu otevřel hrudník [14]. Poté, co Lown v roce 1962 zavedl DC defibrilátor [4], stala se defibrilace na koronárních jednotkách standardní terapií.

Důležitý krok učinil Michel Mirowski, který v roce 1970 implantoval první automatický kardioverter-defibrilátor (cardioverter-defibrillator – ICD) v experimentu u psů [15] a v roce 1980 u lidí [16]. Prvotní studie prokázaly, že tento přístroj je schopen rozpoznat fibrilaci komor a vydat vhodný výboj.

V průběhu posledních patnácti let byla provedena řada studií zabývajících se primární i sekundární prevencí pomocí ICD. Do studií sledujících otázku primární prevence byli zahrnuti pacienti, kteří byli považováni za velmi rizikové z hlediska vzniku život ohrožujících arytmií (ICHS, dysfunkce levé komory nebo spontánní či indukované komorové arytmie), zatímco ve studiích zabývajících se otázkou sekundární prevence měli nemocní již prokázanou spontánní život ohrožující arytmii.

Do studie MADIT-I (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) [17] byli zahrnuti pacienti po prodělaném IM, se sníženou
funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (EFLK) ≤ 0,35), asymptomatickou neudržující se komorovou tachykardií a indukovatelnou udržující se komorovou tachykardií při elektrofyziologickém testování. Sto devadesát šest pacientů bylo randomizováno do skupiny pacientů léčených pomocí konvenční medikamentózní terapie a do skupiny pacientů, kterým byl implantován ICD. Ve skupině konvenčně léčených pacientů zemřelo 39 pacientů ve srovnání s 15 pacienty v skupině s ICD. V léčbě obou skupin nemocných existovaly určité rozdíly. Ve skupině s ICD dostávalo 26 % pacientů beta-adrenergní blokátory proti pouhým 8 % ve skupině konvenčně léčených pacientů. V případě amiodaronu byly tyto hodnoty 2%, resp. 75%. Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že beta-blokátory snižují u pacientů po IM výskyt náhlé smrti, zatímco amiodaron u těchto pacientů nesnižuje mortalitu ze všech příčin (viz oddíl 4.2), může zde docházet k určitému zkreslení. Přesto byly výsledky studie poměrně rychle akceptovány americkou FDA jako indikační kritérium pro ICD třídy I B [17].

Ve studii CABG Patch byli zahrnuti pacienti se symptomatickou ICHS, dysfunkcí levé komory (EFLK ≤ 0,35) a pozitivním EKG se zprůměrovaným signálem, kteří byli indikováni ke kardiochirurgické revaskularizaci. Po čtyřech letech byla studie přerušena, protože
nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi mortalitou ze všech příčin ve skupině pacientů léčených pomocí ICD i bez ICD, přičemž možnost, že se
tento rozdíl projeví v pozdější fázi studie, byla nepravděpodobná [18]. Jednou z kritických námitek vůči studii CABG bylo, že zatímco na počátku studie byl pozitivní EKG se zprůměrovaným signálem považován za vhodný marker stratifikace vysokého rizika vzniku komorových arytmií, pozdější nálezy tento předpoklad zpochybnily [19].

Studie MUST (Multicenter Unsustained Tachycardia Trial) zahrnovala nemocné s ICHS, ejekční frakcí levé komory ≤ 0,40 a s neudržující se komorovou tachykardií. Pacienti byli podrobeni elektrofyziologickému testování, a pokud se podařilo indukovat setrvalou
komorovou tachykardii, byli randomizováni do skupiny bez antiarytmické léčby a s antiarytmickou léčbou řízenou programovanou stimulací. Pokud se nepodařilo zjistit účinný antiarytmický preparát, byla pacientům nabídnuta možnost implantace přístroje ICD. Pětileté přežití bylo zaznamenáno u 75 % pacientů ve skupině s ICD, u 55 % pacientů léčených antiarytmiky a u 50 % pacientů bez léčby [20].

Studie MADIT-II šla ještě dále. Bylo v ní testováno 1 232 pacientů po prodělaném IM s EFLK ≤ 0,30, kteří byli randomizováni do skupiny pacientů léčených v ICD (742 pacientů) a do skupiny pacientů s konvenční medikamentózní terapií (490 pacientů) v poměru 3 : 2. Hlavním sledovaným parametrem byla mortalita ze všech příčin. V průběhu průměrné doby sledování v délce 20 měsíců dosahovala mortalita ve skupině pacientů léčených pomocí ICD 14,2 % a ve skupině nemocných léčených konvenčně 19,8 % (95% CI = 0,51–0,93, P = 0,06). Autoři dospěli k závěru, že u pacientů po prodělaném IM a s pokročilou dysfunkcí levé komory zvyšuje preventivní implantace defibrilátoru dobu přežívání a měla by být považována za doporučenou terapii [21].

Ze sekundárních preventivních studií měla jednoznačně pouze studie AVID (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator) dostatečnou schopnost zjistit signifikantní rozdíl v celkové úmrtnosti mezi pacienty s ICD a pacienty léčených antiarytmiky (ve více než 95 % případů amiodaronem). Pacienti, kteří byli zařazeni do této studie, byli buď resuscitováni pro fibrilaci komor, nebo měli dokumentovanou udržující se komorovou tachykardii. V průběhu střední doby sledování v délce 18 měsíců dosahovala celková mortalita ve skupině s ICD 16 % ve srovnání s 24 % ve skupině pacientů léčených medikamentózně [22]. Stejně jako ve studii MADIT-I se používaly beta-blokátory častěji ve skupině s ICD než ve skupině pacientů léčených antiarytmiky (42 % vs 17 %).

Ve studii CASH (Cardiac Arrest Study Hamburg) byli pacienti po zástavě srdce randomizováni do čtyř skupin – s propafenonem (tato skupina musela studii v důsledku zvýšeného výskytu srdečních příhod ukončit předčasně), s amiodaronem, metoprololem a ICD. Studie neměla dostatečnou průkaznost k tomu, aby zjistila signifikantní rozdíly v přežívání mezi skupinami pacientů, přesto byla pozorována určitá tendence směrem k nižší mortalitě ve skupině pacientů léčených pomocí ICD [23].

Ve studii CIDS (Canadian Implantable Defibrillator Study) byla zjištěna nevýznamná tendence směrem k nižší mortalitě ve skupině s ICD ve srovnání se skupinou pacientů léčených amiodaronem u nemocných po předchozí zástavě srdce, pacientů s hemodynamicky nestabilní komorovou tachykardií nebo s nevysvětlitelnými synkopami [24].

Lze uzavřít, že terapie ICD u pacientů s vysokým rizikem maligních komorových arytmií vede ve srovnání s léčbou antiarytmiky, která u většiny pacientů představoval amiodaron, k delší době přežití a k prevenci náhlé smrti. Je nutné zmínit se, že v zemích Evropské unie existují významné rozdíly mezi počtem implantací ICD, přičemž nejvyšší míra implantací je v Německu (248 implantací na milion obyvatel) a nejnižší ve Velké Británii a ve Francii (71, resp. 128 implantací na milion obyvatel). Údaje jsou z roku 2008 [25].

Obr. 2 ukazuje vliv výsledků studií s ICD na populaci. Skupina vysoce rizikových pacientů z dokončených studií představuje pouze malou část pacientů, kteří umírají náhle.

Antiarytmika

Neefektivita antiarytmik k prevenci náhlé smrti je všeobecně známa. Z tab. 1, která reprezentuje přehled 138 studií s antiarytmiky používanými k léčbě komorových arytmií celkem u 98 000 pacientů [24], je patrné, že blokátory kalciového kanálu v podstatě zvyšují mortalitu, vliv antagonistů kalcia je nulový, amiodaron vypadá slibně a beta-adrenergní blokátory představují jasný přínos. Blokátory sodíkového kanálu účinně potlačují komorové arytmie, avšak zvyšují výskyt náhlé smrti, zatímco beta-blokátory nejsou příliš účinné při léčbě arytmií, účinně však působí proti výskytu náhlé smrti. Bylo proto navrženo, že „nižší hodnoty srdečního tepu a snížení aktivity sympatiku jsou možná s ohledem na prevenci výskytu náhlé smrti slibnější než ambient arytmie zaznamenané pomocí Holterova monitorování“ [26]. Jak prokázal Kjekshus, nejúčinněji působily k prevenci náhlé smrti u pacientů po IM beta-blokátory, které vedly k největšímu zpomalení sinusového rytmu [27]. Ve dvou studiích, které se zabývaly hodnocením účinku beta-blokátorů u pacientů se srdečním selháním, bylo prokázáno, že bisoprolol a metoprolol vedou nejen k podstatnému snížení mortality ze všech příčin, ale také k incidenci náhlé smrti [28,29]. Není pochyb o tom, že beta-blokátory jsou jedinými antiarytmiky, která významně redukují riziko náhlé srdeční smrti.

Vzhledem k neuspokojivým výsledkům studií sledujících vliv blokátorů sodíkových kanálů a neutrálnímu vlivu blokátorů vápníkových kanálů se studie s antiarytmiky soustředily v 90. letech 20. stol. na preparáty, které prodlužují akční potenciál, a tím i refrakterní dobu, na tzv. antiarytmika III. třídy. Existoval názor, že prodloužení refrakterní fáze by mohlo na základě prodloužení vlnové délky (součin rychlosti vedení vzruchu a refrakterní doby) zabránit vzniku reentrantních arytmií či je ukončit. Ve studii SWORD (Survival With Oral D-
sotalol) bylo hodnoceno „čisté“ antiarytmikum III. třídy – D-sotalol, který má na rozdíl od sotalolu minimální beta-blokující účinek. Do studie byli zařazeni pacienti po prodělaném IM a s EFLK ≤ 0,40. Studie byla předčasně ukončena z důvodu vyšší mortality v léčené skupině (5,0 % vs 3,1 % ve skupině s placebem). Předpokládá se, že příčinou vyšší úmrtnosti byla smrt způsobená arytmiemi. Přestože
byla incidence zdokumentovaných arytmií typu „torsade de pointes“ nízká (0,2 %), autoři uvádějí, že „se domnívají, že vyšší riziko úmrtí v důsledku aplikaci D-sotalolu u žen ve srovnání s muži poukazuje na to, že se v případě arytmie způsobující daný vedlejší účinek jednalo o arytmii typu „torsade de pointes“ [30].

Studie DIAMOND (Danish Investigators of Arrhythmias and Mortality on Dofetilide Study Group) se zabývala dalším blokátorem draslíkových kanálů. Tento preparát pacienti dobře snášeli, neměl však významný vliv na mortalitu [31].

Pouze ve 3 ze 13 randomizovaných kontrolovaných studií s amiodaronem bylo prokázáno významné snížení mortality ze všech příčin ve
skupině léčených pacientů [32–34]. Do všech těchto tří studií však bylo zařazeno jen málo pacientů – od 127 do 516. Dvěma největšími studiemi s amiodaronem je studie EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) a studie CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial), do nichž bylo zařazeno 1 486, resp. 1 202 pacientů [35,36]. Přestože do oboutěchto studií byli zařazeni pacienti po nedávném IM, kritéria pro jejich zařazení do studie i primární sledované parametry se lišily. Studie EMIAT je jedinou studií zabývající se antiarytmiky, mezi jejímiž kritérii pro zařazení do studie chyběla přítomnost komorových arytmií. V době, kdy byla studie plánována (1989), bylo již jasné, že potlačení arytmií nevede k prevenci náhlé smrti a že nejvýznamnějším faktorem, na jehož základě
lze předpovědět výskyt náhlé smrti, je dysfunkce levé komory [37]. Do studie EMIAT tak byli zařazeni pacienti po nedávno prodělaném IM s EFLK ≤ 0,40, tj. velmi podobná skupina pacientů jako v případě studie MADIT-II [21], přičemž primárním sledovaným parametrem byla celková mortalita. Do studie CAMIAT byli zařazeni pacienti po IM s komorovými arytmiemi a primárním sledovaným parametrem byla smrt v důsledku arytmií. Pacienti ve studii CAMIAT byli méně rizikoví než pacienti ve studii EMIAT, přičemž roční mortalita ve skupině s placebem dosahovala 6,4 %, resp. 8,2 %. V žádné z těchto studií nebylo prokázáno signifikantní snížení mortality ze všech příčin, v obou však bylo zjištěno významné snížení úmrtí v důsledku arytmií a resuscitované zástavy srdce (ve studii EMIAT bylo riziko nižší o 35 %, ve studii CAMIAT o 48,8 %). V metaanalýze všech studií s amiodaronem, jichž se zúčastnilo 6 500 pacientů, se dospělo k závěru, že preventivní podávání amiodaronu u pacientů po nedávno prodělaném IM nebo s městnavým srdečním selháním má za následek nižší výskyt náhlé smrti z důvodů arytmií, což vede k 13% snížení mortality ze všech příčin [38]. Klinický význam takové metaanalýzy není jasný, jelikož skupiny pacientů v různých studiích se liší. Vzhledem k vysokému počtu pacientů, kteří jsou zapotřebí, není pravděpodobné, že by výsledky této metaanalýzy potvrdila nějaká randomizovaná prospektivní studie. Z praktického hlediska lze poznamenat, že léčba amiodaronem byla přerušena u 41 % pacientů z důvodu výskytu vedlejších účinků, včetně poruchy funkce štítné žlázy (ve velké většině případů se jednalo o subklinickou dysfunkci), neuropatie, plicní infiltrace, bradykardie a poruchy jaterních funkcí.

Závěr

Shrneme-li předchozí údaje, medikamentózní antiarytmická léčba v prevenci náhlé srdeční smrti – výjimkou betablokátorů – zdaleka nepřinesla očekávané výsledky. Blokátory sodíkových kanálů a „čisté“ blokátory draslíkových kanálů zvyšují mortalitu, antagonisté kalcia jsou neúčinné a amiodaron může zabránit smrti v důsledku arytmie, ve dvou největších studiích však neměl na mortalitu ze všech příčin žádný vliv. Na druhé straně je amiodaron efektivní pro stabilizaci pacientů s arytmickou bouří, kteří jsou již zajištěni implantací ICD a mají vysoký počet výbojů pro frekventní epizody komorových tachykardií nebo fibrilací komor. Systémovým řešením je pak pro takovéto pacienty provedení katetrizační ablace. Navíc amiodaron má po nasycení jednu velkou výhodu, a to takovou, že vynechání 1–2 denních dávek nevede k absenci efektivity tohoto antiarytmika. V současné době je v klinické praxi v České republice prakticky jediným „bezpečným“ antiarytmikem (s výjimkou sotalolu s jeho limitacemi) pro nemocné s těžkou dysfunkcí levé komory srdeční.

Absence efektu antiarytmik v prevenci náhlé srdeční smrti významně ovlivnila medicínské myšlení, a posunula tak pomyslné hranice léčby na úroveň léčby nefarmakologické ve smyslu implantace kardioverterů- defibrilátorů z primárně preventivních a sekundárně preventivních indikací u rizikových nemocných [41,42].

Bylo zjištěno, že léky působící preventivně proti ischemii srdce nebo omezující její důsledky jako velikost infarktu myokardu a léky, které ovlivňují remodelaci, hypertrofii a fibrózu, jako např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, hypolipidemika a antagonisté aldosteronu, snižují výskyt náhlé smrti u pacientů po prodělaném IM nebo se srdečním selháním daleko více než antiarytmika [29,39,40]. Nicméně není nutno považovat antiarytmika za „mrtvou lékovou skupinu“. V současné době se intenzivně vyvíjí celá řada nových molekul, které jsou tkáňově specifické a budou působit buď na úrovni síní nebo na úrovni srdečních komor. Jako slibná se zdají antiarytmika modifikující kalciový metabolizmus. Příkladem jsou látky ovlivňující ryanodinové receptory (RyR2) – např. molekula s označením CL2 [43].

Rád bych chtěl vyjádřit poděkování panu Leu Recovi a paní Beatě Zapletalové z I. interní kliniky FNOL za pomoc při grafické úpravě článku.

doc. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA
doc. MUDr. Petr Heinc, Ph.D.
MUDr. Vlastimil Doupal, Ph.D.
I. interní klinika FN Olomouc
milos.taborsky@fnol.cz