HRT a kardiovaskulární riziko

V posledních 150 letech se věk nástupu přirozené menopauzy žen významně neposunul, ale střední délka života žen se zvyšuje, a tak se stále prodlužuje život ženy v menopauze. Symptomy i nemoci spojené s menopauzou se staly závažným zdravotním problémem. V menopauze dochází kromě jiného k významnému zhoršení rizikového profilu pro aterosklerózu a nárůstu kardiovaskulárních nemocí (KVN). Estrogeny mají řadu protektivních účinků na rizikové faktory, a tak vznikla hypotéza o kardioprotektivním účinku hormonální substituční terapie (Hormon Replacement Therapy – HRT). První observační studie skutečně prokazovaly, že HRT snižuje riziko KVN u postmenopauzálních žen. Prospektivní studie však přinesly nečekaně kontroverzní výsledky (studie HERS, HERS II, WHI); i re‑analýza studie WHI potvrdila, že HRT nesnižuje riziko KVN, které se zvyšuje s věkem bez ohledu na HRT. Některé analýzy prokázaly, že riziko pro KVN je nižší u monoterapie estrogeny než u kombinované HRT. Existují důležité diskrepance mezi observačními studiemi, které by mohly vysvětlit rozdílnou kardioprotektivitu HRT. V práci jsou shrnuty hlavní závěry Konsenzu evropských kardiologů a gyneokologů z roku 2007. HRT zlepšuje kvalitu života a snižuje vazomotorické a urogenitální symptomy spojené s menopauzou, významně snižuje riziko osteoporózy, ale není indikována k primární ani sekundární prevenci ani k léčbě KVN. Konsenzus zdůrazňuje důležitost spolupráce gynekologa a kardiologa ke zhodnocení kardiovaskulárního rizika ženy a ke správnému rozhodnutí o zahájení HRT. Bylo by však třeba provést další prospektivní randomizované studie u žen v menopauze a získat nové „evidence‑based medicine“ výsledky o účincích HRT.

Klíčová slova:
menopauza – hormonální substituční terapie – kardiovaskulární riziko

Úvod

Menopauza je považována endokrinology a gynekology za poslední menstruační fázi ženy, která je výsledkem inaktivity ovarií. Diagnostikuje se retrospektivně, tj. za 12 měsíců po poslední amenorhee. Endokrinní změny a průběh menstruačních cyklů se však začínají měnit mnohem dříve, v průměru 2–3 roky před menopauzou. U žen ve vyspělých zemích je průměrný věk nástupu menopauzy 51,3 let; je na jedné straně určen geneticky, ale je zároveň mírně ovlivněn i zevními faktory, např. u štíhlých žen nastupuje menopauza dříve než u obézních, kouření urychluje nástup menopauzy v průměru o dva roky aj. Přestože se v posledních 150 letech věk nástupu přirozené menopauzy ženy významně nezměnil, střední délka života žen se významně prodlužuje (za poslední století téměř o 30 let), a tak se stále prodlužuje život ženy v menopauze. Proto se staly symptomy i nemoci spojené s menopauzou závažným zdravotním problémem [1].

Menopauza je z filozofického hledika přirozený „naprogramovaný útlum“ gestačních funkcí ženy, neboť ve vyšším věku by již žena nebyla schopna postarat se dostatečně dlouho o své potomky. Z medicínského hlediska je ztráta gestační funkce ženy také užitečná, protože žena ve vyšším věku má vyšší riziko genetických malformací plodu, neboť byla během života vystavena řadě nepříznivých zevních vlivů. Z těchto hledisek lze tedy menopauzu považovat za fyziologickou a společensky užitečnou. Ženě v menopauze se však objevují symptomy a nemoci, které souvisejí právě s nedostatkem pohlavních hormonů. Máme je přehlédnout, neléčit je a vysvětlit ženě, že je menopauza přirozená a že jsou to potíže přiměřené věku? Odpůrci hormonální substituce pohlavních hormonů, kterých mimo jiné není málo ani mezi lékaři i lékařkami, to tímto způsobem skutečně mnohdy řeší nebo raději řeší nemoci vzniklé následkem nedostatku pohlavních hormonů. Je to skutečná obava z nežádoucích účinků substituce pohlavními hormony nebo určitý společenský předsudek, atavizmus v myšlení vážící se především k tomu, že jde o hormony sexuální a k tomu ještě ženské? Toto zamyšlení a případnou odpověď nechám, vážení čtenáři, na vás samotných. Ještěže se substituce ostatních hormonů nebo jejich indikace v léčbě jiných nemocí takové neoblibě netěší, byť např. dlouhodobá terapie některými hormony, např. kortikosteroidy, přináší velmi závažné problémy a nemoci.

Symptomy a nemoci v menopauze

Nejčastějším bezprostředním příznakem menopauzy je flush, tj. zrudnutí a návaly horka spojené někdy i s profuzním pocením, které se vyskytují u 50–70% postmenopauzálních žen a způsobují jim společenské problémy. Často jsou tyto příznaky spojeny s anxietou a palpitacemi. Urogenitální symptomy jsou způsobené atrofizací sliznic, které jsou na estrogenech závislé. Vaginální suchost, ztráta libida a močová inkontinence se sklonem k uroinfekcím silně narušují kvalitu života, především sexuální život a společenské i profesionální uplatnění ženy. Suchost kůže a její atrofizace, případně svědění, zesilují úzkost a ztrátu sebevědomí. Sklon k depresivní náladě a nespavosti umocňuje všechny tyto potíže a uzavírá se circulus viciosus [2].

Následky dlouhodobého nedostatku sexuál-ních hormonů jsou velmi závažné. Prudký nárůst výskytu aterosklerotických vaskulárních nemocí, především kardiovaskulárních nemocí (KVN) a cévních mozkových příhod (CMP), je jistě ten nejzávažnější z hlediska nemocnosti a úmrtnosti žen. V menopauze dochází k významnému zhoršení rizikového profilu pro aterosklerózu: zvýšení LDL cholesterolu a snížení HDL cholesterolu, zhoršení inzulinové rezistence, nárůst abdominální tukové tkáně, zvýšení fibrinogenu aj. Ztráta kostní denzity a její následky však také nejsou nezanedbatelné; následné fraktury, které se špatně hojí nebo se vůbec nezhojí, deformace těla, přítomnost velkých bolestí aj. zhorší motilitu a přispívají k dalšímu zhoršení kvality života i zvýšení nemocnosti, invalidity i úmrtnosti žen v menopauze. Logicky proto vznikla hypotéza, že substituce sexuálních hormonů by mohla nejen odstranit bezprostřední příznaky menopauzy, ale také zabránit vyššímu riziku aterosklerotických vaskulárních nemocí a osteoporóze. K této hypotéze přispěly některé prokázané účinky estrogenů na zlepšení rizikového profilu pro aterosklerotické vaskulární nemoci (viz níže). První observační studie také nadchly preventivní kardiology, neboť jejich výsledky svědčily pro protektivní účinek hormonální substituční terapie (Hormon Replacement Therapy – HRT, mezinárodně uznávaná zkratka).

Hormonální substituční terapie a kardiovaskulární nemoci

Hormony používané pro HRT jsou většinou přirozené estrogeny (estradiol, estron, estriol) nebo jejich konjugované deriváty (Conjugated Estrogens – CE) a konjugované equinní deriváty (Conjugated Equine Estrogens – CEE). Nejlépe jsou vstřebávány perorálně podávané konjugované a mikronizované formy estradiolu a estronu. Nejužívanější syntetický estrogen je etinylestradiol. Gestageny používané pro HRT jsou většinou syntetické – progestiny (tj. deriváty progesteronu, např. medroxyprogesteronacetát – MPA, nebo deriváty nortestosteronu). Jediný přirozený gestagen je progesteron, který se musí podávat ve vysokých dávkách, protože se při perorálním podávání rychle metabolizuje v játrech. Existují různé aplikační formy HRT: nejčastější jsou perorální nebo transdermální (formou náplasti), méně časté perkutánní, subkutánní, intranazální i vaginální.

Volba preparátu a jeho aplikační formy je individuální a ordinující lékař, tj. gynekolog, by měl vycházet nejen z gynekologického a mamografického vyšetření, ale také ze základního interního vyšetření, které by mělo být provedeno s ohledem na anamnézu, životní styl ženy, na její rizikový profil pro aterosklerózu, dále na jaterní testy, eventuálně koagulační vyšetření a na přidružené nemoci a jejich léčbu.

Exogenní estrogeny zvyšují HDL cholesterol, snižují LDL cholesterol a apolipoprotein B. Je však nutno upozornit, že se účinky estrogenů na lipidový profil liší podle dávky a hlavně podle typu podávání; perorální estrogeny zvyšují hladinu triglyceridů v krvi, zatímco transdermálně podávané estrogeny tyto tuky snižují. Hladina HDL cholesterolu se zvyšuje více po perorálním podání estrogenů než při jejich transdermální aplikaci apod. Progestiny bez androgenní aktivity většinou neruší účinky estrogenů na lipidový profil [3]. Estrogeny působí jako inhibitory kalciových kanálů, tj. vazodilatačně, zlepšují inzulinovou rezistenci, a tím zřejmě i fibrinolýzu, snižují homocystein a fibrinogen, což by mohlo svědčit pro jejich antisklerotické působení.

První observační studie skutečně prokazovaly, že HRT snižuje riziko KVN u postmenopauzálních žen, např. studie Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventional trial (PEPI) [3]. Příznivý výsledek se objevil i v rozsáhlé studii Nurses’ Health Study (NHS), která zařadila více než 120 tisíc zdravotních sester v průběhu prvních čtyř let menopauzy. Ženy užívaly buď kombinační HRT estrogeny + progesteron, nebo pouze estrogeny; HRT nasazená v časné menopauze jejich koronární riziko významně snížila [4]. Meta analýza Barret-Connorové a spol. potvrdila, že užívání HRT (a to jak při použití estrogenů, tak i kombinované HRT) redukuje relativní kardiovaskulární riziko v průměru cca o 30% [5].

Prospektivní studie vlivu HRT na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost však byly kontroverzní a naděje na komplexní úspěch v prevenci KVN se výrazně zpochybnil. Prvním zklamáním byla randomizovaná dvojitě slepá a placebem kontrolovaná studie Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), která si kladla za primární cíl výskyt nefatálního infarktu myokardu nebo KV úmrtí u 2 763 postmenopauzálních žen relativně vysokého průměrného věku 67 let se zachovanou dělohou a s manifestní ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Kombinovaná HRT (0,625mg CEE + 2,5mg MPA, n = 1 380) podávaná v průměru čtyři roky a porovnávaná proti placebu (n = 1 383) nesnížila výskyt nefatálního IM ani KV úmrtí, ale naopak v prvním roce dokonce zvýšila výskyt koronárních příhod [6]. Ani prodloužení studie na téměř sedm let (HERS II) nepřineslo očekávaný protektivní účinek na KVN [7]. Závěr z této studie zněl, že HRT zahajovaná po 10–20 letech trvání menopauzy není přínosná v sekundární prevenci KVN!

Podobný výsledek prokázala další velká prospektivní studie Women’s Health Initiative randomized controlled trial (WHI), která měla být jednou z největších primárně preventivních studií KVN u postmenopauzálních žen; primárním cílem byla KVN a karcinom prsu. V letech 1993–1998 bylo zařazeno více než 160 tisíc postmenopauzálních žen průměrného věku 63 let, které měly ICHS v anamnéze asi v 7% a ostatní ženy měly řadu dalších rizikových faktorů; zpětně lze konstatovat, že se nejednalo o nízkorizikovou populaci. Ženy, které nebyly po hysterektomii, užívaly kombinovanou HRT (0,625mg CEE + 2,5mg MPA) a měly po pěti letech užívání vyšší výskyt KVN (ICHS i CMP) a tromboembolií (TE) i zvýšené riziko karcinomu prsu než ženy užívající placebo, a proto byla tato větev studie předčasně ukončena [8]. Samostatná terapie estrogeny u žen po hysterektomii ve WHI studii (n = 10 739) pokračovala dále, ale byla také po téměř sedmi letech předčasně ukončena, protože i tato léčba nesnižovala výskyt KVN [9]. Přesto je třeba zdůraznit, že i když došlo ve větvi kombinované HRT ke zvýšení relativního rizika KVN včetně CMP a TE i zvýšení karcinomu prsu, absolutní riziko pro danou ženu bylo minimální; při léčbě 10 tisíců postmenopauzálních žen kombinovanou HRT se vyskytlo o sedm ICHS, o osm CMP, o osm plicních embolií (o 18 hlubokých žilních trombóz) a o osm karcinomů prsu více za rok než v placebové skupině. Kombinovaná HRT na druhé straně redukovala významně výskyt fraktur krčku stehenní kosti a kolorektálního karcinomu; absolutní riziko bylo sníženo opět minimálně, šlo o pět fraktur a o šest karcinomů méně z 10 tisíců léčených žen za rok ve srovnání s placebovou skupinou. Důležitým výsledkem studie bylo, že ani estrogenová HRT ani kombinovaná HRT nezvýšily celkovou úmrtnost!

Na základě meta analýzy prospektivních studií HRT (HERS, WHI, WEST* a EVTET**) zahrnujících více než 20 tisíc žen shrnuje Beralová v roce 2002, že HRT významně zvyšuje relativní riziko CMP o 27%, tromboembolické nemoci více než dvakrát (RR 2,16) a karcinom prsu o 27%; významně snižuje riziko zlomeniny krčku femuru o 28% a kolorektálního karcinomu o 36%. Žádná změna rizika nebyla prokázána pro ICHS ani endometriální karcinom [10].

Pozn.: *Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST) provedená u 664 postmenopauzálních žen průměrného věku 71 let s anamnézou ischemické CMP nebo tranzitorní ischemické ataky mozku nenašla vztah mezi HRT a incidencí cévních mozkových příhod, ale HRT způsobila vyšší riziko fatálních příhod [11]. Sekundárně preventivní studie **Estrogen in Venous TromboEmbolism Trial (EVTET) opět prokázala, že HRT významně zvyšuje riziko opakovaných TE téměř třikrát [12].

V americkém tisku a v ostatních médiích se rozpoutalo drama o nebezpečné léčbě HRT, výsledky studií byly označeny jako šok pro zdravotnictví apod. Následkem toho se prevalence užívání HRT v americké populaci snížila na polovinu. Evropští odborníci v této problematice byli zdrženliví, a to jak v době „nadšení pro HRT“, tak v době „odvrácení od HRT“. Z odborných kruhů se začaly objevovat kritické články především ke studii WHI [13–14]. Studie WHI zařadila vysokorizikové ženy v pokročilém věku, a proto její výsledky nelze aplikovat na všechny postmenopauzální ženy s nízkým KV rizikem. Ani zvolené dávky HRT podávané pouze perorálně nelze aplikovat na všechny formy aplikace HRT. Studie ESTHER (EStrogen and THromboEmbolism Risk), která sledovala riziko žilní TE v primární prevenci u postmenopauzálních žen léčených různou formou estrogenů bez nebo s přidáním různých forem progesteronu, prokázala, že perorálně podávané estrogeny a některé progesteronové deriváty byly v pozitivní asociaci s TE, estradiol podávaný transdermálně (náplastí) a některé deriváty mikronizovaného progesteronu podávané perorálně však nezvyšovaly výskyt TE [15]. Transdermální aplikace estrogenu nezvyšuje hladinu biomarkeru aterosklerózy a KVN jako perorálně podávaný estrogen [16]. Podobně nedávná skandinávská studie popsala, že transdermálně podávané estrogeny a intrauterinně aplikovaný levonorgestrel nezvyšují C reaktivní protein ve srovnání s perorálně podávanými estrogeny [17].

Autor velké kritiky studie WHI E. L. Klaiber upozorňuje v roce 2005, že do studie byly zařazeny ženy velkého věkového rozpětí, ženy, které měly vysoké kardiovaskulární riziko nebo již rozvinutou subklinickou aterosklerózu. Autor zdůrazňuje, že existoval rozdíl mezi účinkem kombinované HRT a estrogenovou větví; monoterapie estrogenem významně zvýšila pouze výskyt CMP, výskyt TE neovlivnila (zvýšila je statisticky nevýznamně) a výskyt ICHS i karcinomu prsu spíš snižovala (statisticky nevýznamně). Estrogenová větev studie WHI tedy dopadla lépe než kombinovaná HRT. Autor poukazuje na to, že ve studii WHI byl použit kombinovaný preparát HRT, o kterém ani před studií WHI nebyly nikdy zjištěny pozitivní účinky v prevenci KVN [18]. Dále dokazuje na řadě menších klinických i experimentálních studií, že progesteronové deriváty mohou rušit estrogenové protektivní účinky na kardiovaskulární systém a přispívat k vyššímu výskytu KVN i TE. Stejně tak dokazuje z řady jiných studií, že přidání progestinu k estrogenu zvyšuje riziko karcinomu prsu ve srovnání s estrogenovou HRT [19–20].

Je třeba hledat důležité diskrepance mezi observačními studiemi, které prokázaly kardioprotektivní účinek HRT, a prospektivními randomizovanými studiemi, které tento účinek nepotvrdily. Tyto studie se lišily především výběrem žen. Observační studie zařadily mladší a zdravější ženy z pohledu kardiovaskulárního rizika než prospektivní studie, které zařadily starší ženy, z nichž většina měla již preklinickou nebo i klinickou aterosklerózu a v každém případě rizikovější kardiovaskulární profil. Rodrigeuz ve své studii poukázal na fakt, že HRT je kardioprotektivní pouze u štíhlých žen [21], zatímco BMI u žen z WHI studie byl v průměru více než 28kg/m².

Re-analýza studie WHI byla publikována v roce 2007 a sledovala kromě jiného relativní riziko ICHS z pohledu doby zahájení HRT a z pohledu věku postmenopauzálních žen. Čím vyšší byl věk ženy a delší doba od zahájení menopauzy, tím vyšší bylo relativní riziko ICHS – vznikla tzv. timing hypotéza. Závěr z této re analýzy zní, že HRT (monoterapie estrogeny nebo kombinovaná HRT) nesnižuje riziko ICHS, které se zvyšuje s věkem bez ohledu na HRT. Po adjustaci rizika k ostatním rizikovým faktorům bylo riziko pro ICHS nižší u monoterapie estrogeny než u kombinované HRT [22].

Z největších prospektivních studií HERS a WHItedy vyplynulo, že kombinovaná perorálně podávaná HRT (CEE 0,625mg + 2,5mg MPA) je riziková pro KVN v dlouhodobém používání u starších žen, které již mají ICHS nebo vysoké kardiovaskulární riziko a mají 10–20 let od začátku menopauzy. Výsledky těchto dvou studií však v žádném případě nemohou být aplikovány na všechny typy a formy podávání HRT ani na ženy v časné menopauze! Na jedné straně nám chybí velké prospektivní studie HRT provedené u mladších žen v premenopauze nebo v časné menopauze s transdermálně podávanými estrogeny samostatně nebo v kombinaci s přírodním progesteronem, ale na straně druhé HRT nemůže být „všelékem“ v primární a už vůbec ne v sekundární prevenci aterosklerotických vaskulárních nemocí. Je dobře známo z epidemiologických studií, že nejsilnější rizikový faktor aterosklerózy a jejích komplikací je neovlivnitelný věk, dále pak nezdravý životní styl (především kouření, tučná strava a nedostatek pohybu), přítomnost vysokého krevního tlaku, dyslipidemie nebo metabolický syndrom a diabetes mellitus; každý z těchto rizikových faktorů je možné ovlinit zdravým životním stylem a příslušnou léčbou, tj. především antihypertenzivy a hypolipidemiky, o nichž existují „evidence based medicine“ výsledky, že tato terapie významně snižuje riziko aterosklerózy a jejích komplikací, nemocnost a úmrtnost na tyto komplikace i celkovou úmrtnost. Studie, ve kterých byly používány HRT současně se statiny nebo fibráty, prokazují významné a větší snížení KV rizika u žen v menopauze ve srovnání s ženami léčenými pouze hypolipidemickou terapií [23–25].

Současný pohled na indikaci HRT z pohledu kardiovaskulárního rizika u postmenopauzálních, event. premenopauzálních žen je zpracován v Konsenzu evropských kardiologů a gynekologů z roku 2007 [26]. Tento konsenzus zdůrazňuje, že postmenopauzální stav je rizikový faktor pro KVN a že prioritní je stanovení celkového kardiovaskulárního rizika ženy a zahájení modifikace životního stylu a event. léčby jednotlivých standardních rizikových faktorů KVN, tj. hypertenze, dyslipidemie, faktorů metabolického syndromu, diabetu, případně obezity. Z pohledu gynekologů HRT zlepšuje kvalitu života a snižuje vazomotorické a urogenitální symptomy spojené s menopauzou, významně snižuje riziko osteoporózy, ale není indikována k primární ani sekundární prevenci ani k léčbě KVN. Riziko nejzávažnějšího nežádoucího účinku kombinované HRT, tj. riziko vzniku karcinomu prsu, je komentováno v tomto konsenzu tak, že není dostatek důkazů o tom, že HRT způsobuje karcinom prsu! Kombinovaná HRT nezvyšuje riziko karcinomu prsu po dobu pěti let u žen ve věku pod 60 let a monoterapie CEE toto riziko dokonce snižuje. Konsenzus zdůrazňuje důležitost spolupráce gynekologa a kardiologa ke zhodnocení kardiovaskulárního rizika ženy a ke správnému rozhodnutí o zahájení HRT.

Na základě nových analýz starých studií i nových výsledků experimentálních a klinických studií HRT dochází v posledních dvou letech opět k optimističtějšímu pohledu na účinky HRT u žen v menopauze z hlediska kardiovaskulárního rizika [27]. Bylo by však třeba získat pomocí prospektivních randomizovaných studií nové „evidence based medicine“ výsledky o HRT a kardioprotekci u žen v menopauze.

Závěr

U každé ženy v menopauze je třeba zhodnotit přínos, event. riziko, indikace HRT na základě jejího věku, životního stylu a konkrétního zdravotního stavu. Spolupráce gynekologa a kardiologa, event. internisty, je zásadní ve správném rozhodování v indikaci HRT, stejně tak jako vlastní názor ženy v menopauze, která by měla být objektivně poučena o výhodách a rizicích HRT a sama pak zhodnotit svůj postoj k HRT.

Současné důkazy ukazují, že HRT je nejúčinnější především pro léčbu menopauzálních příznaků a pro zlepšení kvality života ženy, tj. pro její lepší fyzické a psychické schopnosti, kvalitu spánku, pocit sebevědomí, zlepšení libida a sexuálního života. Dlouhodobá léčba HRT by měla být individuálně zvolena podle přidružených nemocí a rizikových faktorů pro udržení fyzické a psychické aktivity ženy a pro prevenci osteoporózy. Prevence a léčba kardiovaskulárních nemocí musí být komplexní a pouhá substituce pohlavních hormonů nemůže u postmenopauzálních žen vyřešit kardiovaskulární riziko. Přesto zřejmě protektivní vliv estrogenů, event. kombinace s některými deriváty progesteronu, je protektivní z hlediska KVN, ale pro tuto indikaci nám chybí velké dlouhodobé prospektivní studie zaměřené na kardiovaskulární systém u relativně zdravých žen v časné menopauze, event. i v pre menopauze, ve kterých by byly pečlivě sledovány nežádoucí účinky, a to především karcinom prsu a endometria, TE nemoci i celková úmrtnost, abychom konečně měli k dispozici seriózní „evidence based medicine“ důkazy o HRT. Pozornost by měla být zaměřena i na zvolený druh HRT (monoterapie estrogeny nebo kombinace s progesteronem, chemický typ derivátu hormonů aj.) a samozřejmě na dávku a způsob aplikace podávaných hormonů.

Z hlediska rizik HRT je třeba si uvědomit, že HRT by neměla být indikována ženám žijícím nezdravým způsobem života, a to především kuřačkám a alkoholičkám, neboť kouření nejvíce narušuje rovnováhu mezi koagulací a fibrinolýzou (tj. působí prokoagulačně) a zvyšuje riziko různých druhů karcinomů, stejně tak jako vysoká spotřeba alkoholu, který navíc může způsobovat u citlivých žen hepatopatii. Ženy s anamnézou karcinomu endometria, prsu nebo karcinomu plic či tromboembolické nemoci by neměly užívat žádný typ HRT. Pro tyto ženy jsou k dispozici jiné preparáty typu selektivní modulátory estrogenových receptorů, event. fytoestrogeny, které však již překračují rámec tohoto sdělení.

Doručeno do redakce 23. 6. 2009

Přijato po recenzi 24. 6. 2009

prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC

Centrum preventivní kardiologie,

II. interní klinika UK Praha,

Lékařská fakulta v Plzni,

Český institut metabolického syndromu, o. p. s.

rosolova@fnplzen.cz