Losartan – víc než pokles krevního tlaku

Losartan je dlouhodobě působící blokátor receptoru 1 pro angiotenzin II, který je široce předepisován v USA i Evropě, včetně České republiky. Jeho účinnost byla ověřena v mortalitních studiích u srdečního selhání (ELITE II), po infarktu myokardu (OPTIMAAL), diabetické nefropatie (RENAAL), ale především u hypertenze (LIFE). Ve studii LIFE, srovnávající účinky losartanu a atenololu, vedla léčba losartanem při stejném poklesu krevního tlaku k výraznějšímu snížení počtu cévních mozkových příhod, nového výskytu diabetes mellitus a k větší regresi hypertrofie levé komory. Některé další analýzy této studie ukazují, že léčba losartanem vedla dále k menšímu výskytu fibrilace síní, k lepší kontrole již existující fibrilace síní, ke zlepšení inzulinové senzitivity, k poklesu výskytu mikroalbuminurie a k mnoha dalším pozitivním výsledkům.

Klíčová slova:
losartan — hypertenze — diabetes mellitus — inzulinová senzitivita — nefropatie — fibrilace síní

Úvod

Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (AII-antagonisté, sartany, AIIA, ARB) blokují renin-angiotenzinový systém selektivněji a úplněji než ACE-inhibitory. Nadto nepřímo stimulují AT₂-receptory, což zřejmě působí protektivně na orgány a antiproliferativně. Dík neovlivnění degradace bradykininu se po nich nevyskytuje suchý, dráždivý kašel a po losartanu byl popsán též urikosurický účinek.

Losartan byl ověřen v mortalitních studiích u srdečního selhání – především ve studiích ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure) a ELITE II (Effects of Losartan Versus Captopril on Mortality in Patients With Symptomatic Heart Failure), v níž měl stejné výsledky jako vysoká dávka kaptoprilu [17], u stavu po infarktu myokardu pak ve studii OPTIMAAL (the Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), v níž mělo podávání 50 mg losartanu podobné výsledky jako 150 mg kaptoprilu [7], dále u diabetické nefropatie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), v níž byl mnohem účinnější v renoprotekci než placebo [2], ale především u hypertenze ve studii LIFE (Losartan Intervention For Endpoints), v níž byl srovnáván s dosavadním zlatým standardem – betablokátorem [4,19,20].

Studie LIFE – hlavní výsledky

Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoints) sledovala 9 193 nemocných ve věku 55-80 let s krevním tlakem při randomizaci 160-200/95-115 mm Hg a s prokázanou hypertrofií levé komory. Polovina nemocných byla léčena losartanem v dávce titrované od 50 do 100 mg, druhá polovina atenololem se stejnou titrací. Podle krevního tlaku mohl být přidán hydrochlorothiazid. Průměrná doba sledování byla 4 roky. Hlavní výsledky ukazuje tab. 1 a graf 1-3 [4].

Pokles krevního tlaku

Pokles krevního tlaku nebyl ve statistickém srovnání rozdílný (graf 4), přesto je možno určité rozdíly pozorovat (tab. 2).

Pokles krevního tlaku po losartanu byl 30,2/16,1 mm Hg, po atenololu 29,1/16,8 mm Hg. Hodnoty krevního tlaku se od sebe liší o 0,1 (PP), resp. 0,2 (TKs), resp. 0,3 (TKd) mm Hg na začátku studie. Na konci studie je však již systolický krevní tlak po atenololu o 1,3 mm Hg vyšší a diastolický o 0,4 mm Hg nižší, což znamená pokles pulzního tlaku o 14,1 mm Hg po losartanu, ale pouze o 12,3 po atenololu a absolutní rozdíl z + 0,1 mm Hg pro losartan se mění na – 1,7 mm Hg (absolutní rozdíl 1,8 mm Hg). Je velmi pravděpodobné, že tento rozdíl v pulzním tlaku měřeném na arteria brachialis je významný a pokud by byl měřen i centrální krevní tlak v aortě, mohlo by dosáhnout hodnot 2-3násobných, tedy kolem 5-6 mm Hg, jak ukázala studie ASCOT [18]. Tento rozdíl v pulzním tlaku (především centrálním) je pravděpodobně hlavním zdůvodněním pro nižší výskyt CMP a větší regresi hypertrofie levé komory po losartanu než po atenololu.

Pulzní tlak

Při rozdělení nemocných na kvartily podle pulzního tlaku, byl nejvyšší výskyt primárního cíle (p = 0,035), infarktů myokardu (p = 0,09) i cévních mozkových příhod (p < 0,001) u nemocných s pulzním tlakem ≥ 87 mm Hg a nejnižší u nemocných s pulzním tlakem < 67 mm Hg. Výskyt hospitalizací pro srdeční selhání byla 1,5krát vyšší (p = 0,07) a celková mortalita 1,4krát vyšší (p = 0,02 u nemocných v nejvyšším kvartilu (≥ 87 mm Hg), než v nejnižším (< 67 mm Hg). Riziko primární cíle od nejnižšího do nejvyššího kvartilu vzrostlo o 12 % u nemocných léčených losartanem a o 28 % u nemocných léčených atenololem (p = 0,035). Riziko CMP se nelišilo podle kvartilů u nemocných léčených losartanem, ale vzrostlo o 84 % u nemocných léčených atenololem (p < 0,001). Autoři konstatují, že největší efekt losartanu byl pozorován u nemocných s největším pulzním tlakem [9].

Izolovaná systolická hypertenze

Ve studii LIFE mělo 1 326 (14,4 %) nemocných (660 léčeno losartanem, 666 atenololem) izolovanou systolickou hypertenzi (ISH; TK 174,2/83,0 mm Hg, resp. 174,5/82,3 mm Hg). Pokles krevního tlaku byl o 28,4/8,5 mm Hg v losartanové větvi a o 28,2/8,8 mm Hg v atenololové větvi (o 2/7, resp. 1/8 mm Hg méně než v celé studii). Krevního tlaku < 140/90 mm Hg dosáhlo 44,4 % nemocných v losartanové větvi a 42,9 % nemocných ve větvi léčené atenololem [11,12]. Pacienti léčení losartanem měli o 25 % nižší výskyt primárního cíle (p = 0,06), celková mortalita byla snížena o 28 % (p = 0,046), kardiovaskulární mortalita o 46 % (p = 0,01), cévní mozková příhoda o 40 % (p = 0,02). Výskyt CMP u nemocných s ISH ve studii LIFE ukazuje tab. 3. U nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí byl i statisticky nevýznamně nižší výskyt infarktu myokardu (RR 11 %, p = 0,64) u nemocných léčených losartanem.

Diabetes mellitus

Ve studii LIFE mělo 1 195 (12,99 %) nemocných (586 léčeno losartanem, 609 atenololem) diabetes mellitus (DM) při zahájení studie. Krevní tlak u těchto nemocných poklesl o 31/17 mm Hg po losartanu a o 28/17 mm Hg po atenololu (celkový pokles srovnatelný s celou studií, pokles pulzního tlaku o 4 mm Hg více po losartanu než po atenololu!) [13,14]. Primární cíl (úmrtí, CMP, IM) se vyskytl u 103 nemocných léčených losartanem a u 139 nemocných léčených atenololem (RR 0,76, p = 0,031), úmrtí na kardiovaskulární příčiny u 38, resp. 61 (RR 0,63, p = 0,028), CMP u 51, resp. 65 (RR 0,79, p = 0,2) a IM u 41, resp. 50 (RR 0,83, p = 0,373). Na rozdíl od hlavní studie v tomto případě pokles CMP nedosáhl statistické významnosti, na druhé straně je pozorovatelné snížení infarktů myokardu. Významné bylo snížení celkové úmrtnosti, losartan 63 úmrtí, atenolol 104 úmrtí (RR 0,61, p = 0,002). Staticky významný byl i pokles případů náhlé smrti při léčbě losartanem u diabetiků 14 (2 %) vs 30 (5 %), RR 0,49, p = 0,027 [13].

Součástí hlavního sdělení (viz výše) byl i nový výskyt diabetes mellitus u 7 998 nemocných, u nichž při vstupu do studie nebyl diagnostikován DM (graf 3). Nově se diabetes vyskytl u 242 nemocných léčených losartanem a u 320 nemocných léčených atenololem (p < 0,001).

Inzulinová senzitivita, sympatický nervový systém

V rámci studie LIFE bylo 70 nemocných zařazeno do projektu Insulin Carotids US Scandinavia (ICARUS) [15]. Cílem projektu bylo posoudit účinek losartanu a atenololu na inzulinovou senzitivitu a periferní vaskulární hypertrofii. Průtok předloktím (forearm blood flow - FBG) se zvýšil o 0,21 u nemocných léčených losartanem a o 0,11 u nemocných léčených atenololem (hodnoty vyjádřeny jako relativní změna, proto bez jednotek; p = 0,05), minimální vaskulární rezistence (minimal forearm vascular resistance - MVFR) klesla o 0,15 po losartanu a o 0,08 po atenololu (hodnoty vyjádřeny jako relativní změna, proto bez jednotek; NS), inzulinová senzitivita se významněji nezměnila po losartanu (z 12,6 na 11,1 l²/kg × mmol × min) ale klesla po atenololu (z 12,1 na 8,6 l²/kg × mmol × min).

Tepová frekvence v podstudii ICARUS vzrostla po losartanu z 68 na 72, a naopak klesla po atenololu z 69 na 61 (rozdíl mezi skupinami p < 0,0001). Hladina epinefrinu vzrostla v obou léčebných větvích již po 1 roce (p < 0,001), hladina norepinefrin se po roce nezměnila, po 3 letech mírně vzrostla (p = 0,05) v obou větvích. Autoři konstatují, že mezi losartanem a atenololem nenalezli rozdíl v ovlivnění sympatického nervového systému [8].

Ledvinné funkce, kyselina močová

Ve studii LIFE byly bedlivě sledovány i parametry renálních funkcí. Hladina draslíku činila 4,2 mmol/l na začátku studie u obou skupin nemocných a po 4 letech léčby losartanem 4,1 mmol/l a atenololem taktéž 4,1 mmol/l. Hladina kreatininu se u nemocných léčených losartanem změnila po 4 letech z 85,9 mmol/l na 97,0 mmol/l a u nemocných léčených atenololem z 85,2 mmol/l na 96,2 mmol/l (NS mezi skupinami). Rozdíl byl ve výskytu nové albuminurie, který byl po 4 letech 5% po losartanu a 6% po atenololu (absolutní rozdíl 80 pacientů, p = 0,0002). Vyšší výskyt albuminurie je částečně vysvětlitelný větším výskytem nového diabetes mellitus po atenololu (6 % vs 8 %, p = 0,001) [4].

Vstupní hodnota kyseliny močové byla nepříznivým prognostickým parametrem pro výskyt primárního cíle (úmrtí, CMP, IM), p < 0,0001, při subanalýze podle pohlaví, byla tato závislost zjištěna pouze u žen, u mužů byl zjištěn pouze nevýznamný trend. Hladina kyselina močová vzrostla po atenololu o 44,4 μmol/l, zatímco po losartanu pouze o 17,0 μmol/l (p < 0,0001). Hladina hemoglobinu klesla po losartanu z 142,4 na 138,2 g/l, po atenololu z 142,5 na 141,0 g/l (p < 0,0001 mezi skupinami). Hladina kyseliny močové měla pozitivní korelaci jak s hemoglobinem, tak s kreatininem [10].

Natriuretické peptidy

Natriuretické peptidy byly sledovány 6 měsíců po zahájení léčby u 183 nemocných. Nt-proANP poklesl z 1,125 na 1,060 pmol/l po losartanu (p < 0,001), ale vzrostl z 1,100 na 1,290 pmol/l po atenololu (p < 0,001). Nt-proBNP poklesl z 24,7 na 14,3 pmol/l (p < 0,001) po losartanu a stoupl z 20,0 na 22,1 pmol/l (p < 0,001). V dalších měsících se natriuretické peptidy výrazněji neměnily, od 6 do 48 měsíce byl statistický rozdíl mezi skupinami v Nt-proANP (p < 0,001) i v Nt-proBNP (p < 0,001) [16].

Fibrilace síní

Anamnézu fibrilace síní mělo 342 nemocných ve studii LIFE, z nich bylo 157 zařazeno do skupiny léčené losartanem a 185 atenololem [23]. Výsledky u nemocných s fibrilací síní ukazuje tab. 4.

Pozn: Výskyt všech kardiovaskulárních komplikací byl u nemocných s fibrilací síní 2-5krát vyšší než u nemocných se sinusovým rytmem.

Na začátku studie mělo celkem 8 851 nemocných sinusový rytmus. U 150 (3,5 %) nemocných léčených losartanem a u 221 (5,3 %) nemocných léčených atenololem se vyskytla nová fibrilace síní v průběhu studie (p < 0,001) [24]. Lišila se i doba do vzniku fibrilace síní 1 709 dní u losartanu a 1 809 dní u atenololu (p = 0,06).

Tyto výsledky potvrzuje i nedávno publikovaná práce o nemocných s paroxyzmální fibrilací síní, u nichž kombinační léčba losartanem s amiodaronem snížila výskyt záchvatů fibrilace síní ze 41 % na 19 % (p = 0,006) i snížení velikosti levé síně (36,0 + 2,3 vs 35,0 + 2,4 mm, p < 0,001) oproti samotné léčbě amiodaronem [22].

Hypertrofie levé komory

Předmětem hlavního sdělení byla regrese hypertrofie levé komory podle zachycení na EKG (graf 5) a ta byla statisticky významně vyšší po losartanu (p < 0,0001) [4]. Pokles masy levé komory koreloval s úvodní hmotností levé komory a s poklesem systolického krevního tlaku [6].

Primární prevence

Celkem 6 886 nemocných ve studii LIFE nemělo anamnézu aterosklerotického onemocnění (ICHS, CMP, ICHDK atd.) a byli tedy v primární prevenci [5]. Primární cíl se vyskytl u 282 nemocných léčených losartanem a u 355 nemocných léčených atenololem (p = 0,008). U nemocných léčených losartanem bylo méně úmrtí z kardiovaskulárních příčin (103 vs 132, p = 0,09) i cévních mozkových příhod (125 vs 193, p < 0,001). Nižší byl i výskyt nového diabetes mellitus (173 vs 254, p < 0,001), nelišila se míra výskytu infarktu myokardu.

Shrnutí

Hlavní výsledky

(snížení primárního cíle a výskytu CMP bylo ve všech předdefinovaných podskupinách = ISH, DM, FiSi atd)

1. losartan statisticky významně snížil primární cíl (úmrtí, CMP a IM) - p = 0,02
2. losartan statisticky významně snížil CMP - p < 0,001
3. losartan statisticky významně zabránil vzniku nového diabetes mellitus - p < 0,001
4. losartan statisticky významně snižuje hypertrofii levé komory srdeční - p < 0,0001

Analýzy podskupin:

1. Losartan snižuje periferní pulzní tlak více než atenolol (tento větší pokles byl především zřetelný u diabetiků).
2. Losartan dosahuje lepší kontroly krevního tlaku u izolované systolické hypertenze než atenolol (větší pokles TKs a pulzního tlaku).
3. Největší efekt losartanu byl pozorován u nemocných s nejvyšším pulzním tlakem.
4. Losartan zabraňuje náhlé smrti u diabetiků statisticky významně více než atenolol (p = 0,03).
5. Losartan má pozitivní/neutrální vliv na inzulinovou senzitivitu, atenolol ji v průběhu 3 let významně snížil.
6. Losartan ve srovnání s atenololem snižuje významněji výskyt nové mikroalbuminurie.
7. Losartan snižuje významně více hladinu kyseliny močové (p < 0,0001) a hemoglobinu (p < 0,0001). Hladina kyseliny močové je nepříznivým prognostickým parametrem (p < 0,0001).
8. Losartan snižuje z dlouhodobého pohledu natriuretické peptidy, atenolol pak zvyšuje, což by mohlo svědčit pro výrazně lepší efekt losartanu v prevenci vzniku srdečního selhání.
9. U pacientů s diabetes mellitus a/nebo izolovanou systolickou hypertenzí byl zaznamenán nižší výskyt infarktů myokardu při léčbě losartanem než atenololem.
10. Losartan ve srovnání s atenololem snížil u nemocných s fibrilací síní statisticky významně primární cíl (p = 0,009), kardiovaskulární úmrtí (p = 0,05) i cévní mozkové příhody (p = 0,04), a měl by tedy být považován za lék prvé volby u nemocných s hypertenzí a fibrilací síní.
11. Losartan statisticky významně zabránil vzniku nové fibrilace síní (p < 0,001).
12. Losartan zabránil výrazněji primárnímu cíli (p = 0,008), cévním mozkovým příhodám (p < 0,001) i vzniku nového diabetes mellitus (p < 0,001) u nemocných bez anamnézy aterosklerotického onemocnění. Losartan by měl být lékem volby u nemocných s nekomplikovanou hypertenzí (v primární prevenci).

Závěry

Losartan má dnes 2 základní indikace: hypertenze a srdeční selhání [3,21,25].

Na základě doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti - ESH/ESC [24], Americké diabetologické společnosti – ADA [1] a doporučení České společnosti pro hypertenzi - ČSH [3] je losartan lékem prvé volby u hypertenze doprovázené:

• diabetes mellitus 2. typu
• hypertrofií levé komory
• Mikroalbuminurií či proteinurií
• intolerancí ACEI (při indikaci pro ACEI = ICHS, srdeční selhání atd).

Na základě studie LIFE můžeme tyto indikace rozšířit a losartan považovat za lék prvé volby u nemocných s hypertenzí a:

• v případě nekomplikované hypertenze (primární prevence) = bez anamnézy aterosklerotického onemocnění (ICHS, ICHDK)
• s fibrilací síní
• s hyperurikemií
• s metabolickým syndromem
• s izolovanou systolickou hypertenzí
• s vysokým pulzním tlakem

Podporováno VVZ 0021 622 402.

Doručeno do redakce 15. 8. 06

Přijato k otištění po recenzi 13. 9. 06

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC¹

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC²

¹ Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

² I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN U svaté Anny, Brno