Trimetazidin v léčbě anginy pectoris a ostatních forem ICHS

Prakticky jediným, v klinické praxi používaným lékem ze skupiny metabolických modulátorů v léčbě anginy pectoris je trimetazidin (TMZ), derivát piperazinu. Podstatou účinku trimetazidinu je selektivní inhibice enzymu betaoxidace mastných kyselin v mitochondriích 3-ketoacyl-CoA-thiolázy (3-KAT). Výsledem je parciální inhibice oxidace mastných kyselin a stimulace oxidace glukózy. Trimetazidin má prokazatelné antianginózní účinky v monoterapii i v kombinační léčbě. Již dřívější práce ukázaly, že TMZ má srovnatelnou účinnost s klasickými hemodynamickými léky. Trimetazidin je indikován hlavně k profylaxi anginy pectoris. Cytoprotektivní účinky se však uplatňují i u jiných forem ischemické choroby srdeční a nejsou nutně vázané na výskyt anginy pectoris. Trimetazidin je výborně tolerován, a je proto vhodný u starších nemocných, diabetiků a polymorbidních nemocných.

Klíčová slova:
trimetazidin – angina pectoris – ischemická choroba srdeční – metabolická léčba

Far­ma­ko­lo­gic­ká léč­ba angi­ny pecto­ris

K dlou­ho­do­bé farma­ko­lo­gické léč­bě ne­moc­ných s angi­nou pecto­ris (AP) se tra­dič­ně po­uží­va­jí lé­ky s he­mo­dy­na­mickým účin­kem, ja­ko jsou nitrá­ty, be­tablo­ká­to­ry a an­ta­go­nis­té kalcio­vých ka­ná­lů. Všech­ny ty­to lé­ky ve­dou, byť růz­ný­mi he­mo­dy­na­mický­mi účin­ky, k ob­no­ve­ní rov­no­vá­hy na­bíd­ky a spo­tře­by kys­lí­ku v ische­mickém myo­kar­du. Sni­žu­jí sr­deč­ní prá­ci sní­že­ním afte­ro­la­du, pre­loa­du, kontrakti­li­ty ne­bo sr­deč­ní frek­ven­ce, ne­bo zvy­šu­jí do­dáv­ku kys­lí­ku ko­ro­nár­ní va­zo­di­la­ta­cí, re­distri­bu­cí kr­ve a pro­dlou­že­ním diasto­ly [1].

Vět­ši­na lé­ka­řů u zá­važ­něj­ší AP ordi­nu­je kom­bi­nač­ní léč­bu, i když ně­kte­ré prá­ce uká­za­ly, že kom­bi­na­ce he­mo­dy­na­mických lé­ků antiangi­nózní a antiische­mický úči­nek pro­ti mo­no­te­ra­pii zvy­šu­je má­lo ne­bo vů­bec [2,3]. Sa­mo­zřej­mě je dů­le­ži­té po­uží­vat vhod­né kom­bi­na­ce. Obec­ně by se mě­ly ví­ce vy­uží­vat be­tablo­ká­to­ry s do­sta­teč­ně dlou­ho­do­bým účin­kem, kardio­se­lektivní, bez vnitř­ní sympa­to­mi­me­tické ak­ti­vi­ty, kte­ré jsou ne­jen vel­mi účin­né v pro­fy­la­xi ische­mie, ale zá­sad­ním způ­so­bem ta­ké ovliv­ňu­jí pro­gnó­zu.

U těž­kých fo­rem AP a de­sta­bi­li­za­ci sta­vu by sa­mo­zřej­mě mě­la být pro­ve­de­na ko­ro­na­rogra­fie a po­dle vý­sled­ku ko­ro­nár­ní angioplasti­ka ne­bo chi­rur­gic­ká re­vasku­la­ri­za­ce. Ne všich­ni ne­moc­ní jsou však vhod­ní pro re­vasku­la­ri­zační zá­krok a je ta­ké prav­dě­po­dob­né, že bu­de při­bý­vat ne­moc­ných, kte­ří již jed­nu ne­bo obě me­to­dy ab­sol­vo­va­li a dal­ší zá­krok již ne­ní tech­nic­ky mož­ný. V těch­to si­tu­a­cích se bu­de­me mu­set spo­leh­nout na farma­ko­lo­gickou léč­bu.

V ro­ce 2001 pro­bě­hl v Čes­ké re­pub­li­ce ja­ko sou­část evrop­ské­ho pro­jek­tu ATP prů­zkum (Angi­na Treatment Patterns Survey), kte­rý si kla­dl za cíl zjis­tit, jak jsou v Evro­pě lé­če­ni ne­moc­ní s angi­nou pecto­ris. Jak uka­zu­je ta­bul­ka, nej­čas­tě­ji se po­uží­vá kom­bi­nač­ní léč­ba a nej­ví­ce po­ží­va­ný­mi lé­ky jsou nitrá­ty (tab. 1). Na 1 ne­moc­né­ho vy­chá­ze­lo v prů­mě­ru 2,14 antiangi­nózních lé­ků [4].

Ische­mie a me­ta­bo­lizmus sr­deč­níbuň­ky

Na kli­ni­ce se vět­ši­nou koncentru­je­me na pozd­ní pro­je­vy ische­mie ja­ko je bo­lest, elektro­kardiogra­fické ne­bo echo­kardiogra­fické změ­ny (obr. 1). Na za­čát­ku té­to řa­dy je však po­ru­cha pro­kr­ve­ní s ne­po­mě­rem me­zi po­tře­bou a na­bíd­kou kys­lí­ku s ná­sled­ný­mi me­ta­bo­lický­mi změ­na­mi. Ische­mie je te­dy pře­de­vším me­ta­bo­lický děj, při kte­rém do­chá­zí k na­ru­še­ní nor­mál­ní­ho ener­ge­tic­ké­ho me­ta­bo­lizmu srdeč­ních bu­něk.

Za nor­mál­ních pod­mí­nek jsou pri­már­ním zdro­jem ener­gie pro sr­deč­ní buň­ku vol­né mast­né ky­se­li­ny, kte­ré po­krý­va­jí 60–90 % po­třeb­né ener­gie pro syn­té­zu ade­no­zintri­fosfá­tu (ATP). Zby­tek tvo­ří oxi­da­ce py­ru­vá­tu, vzni­ka­jí­cí­ho gly­ko­lý­zou a oxi­da­cí laktá­tu. Té­měř ve­ške­rý ATP vzni­ká oxi­da­tivní fosfo­ry­la­cí v mi­to­chondriích, pou­ze mi­zi­vé pro­cen­to vzni­ká gly­ko­lý­zou (obr. 2).

Na­bíd­ka vol­ných mastných ky­se­lin zá­vi­sí na je­jich kon­cen­tra­ci v kr­vi, kte­rá ko­lí­sá me­zi 0,1–1,5 mmol/l. Mast­né ky­se­li­ny vzni­ka­jí z trigly­ce­ri­dů v tu­ko­vých buň­kách. Inzu­lin po­tla­ču­je tvor­bu mastných ky­se­lin, na­opak ka­te­cho­la­mi­ny zvy­šu­jí hla­di­nu mastných ky­se­lin. Když je vy­so­ká hla­di­na ka­te­cho­la­mi­nů, je i vyš­ší na­bíd­ka ener­ge­tic­ké­ho sub­strá­tu.

V mi­to­chondriích vzni­ká z mastných ky­se­lin be­tao­xi­da­cí ace­tyl CoA. Z glu­kó­zy vzni­ká gly­ko­lý­zou py­ru­vát ne­bo se uklá­dá ve for­mě gly­ko­ge­nu. Laktát je extra­ho­ván z kr­ve a rov­něž pře­mě­něn na py­ru­vát, a dá­le v mi­to­chondriích oxi­do­ván py­ru­vátde­hydro­ge­ná­zou na ace­tyl CoA. Dů­le­ži­té je, že oxi­da­ce glu­kó­zy je sil­ně inhi­bo­vá­na oxi­da­cí mastných ky­se­lin [5].

Sní­že­ná do­dáv­ka kys­lí­ku do srdeč­ní­ho sva­lu vy­vo­lá po­kles oxi­da­tivní fosfo­ry­la­ce v mi­to­chondriích a zvý­še­nou zá­vis­lost myo­kar­du na anae­robní gly­ko­lý­ze ja­ko zdro­ji ener­gie. Stou­pá si­ce vy­chy­tá­vá­ní glu­kó­zy, ale je­jí vy­uži­tí je ne­úpl­né, za­cho­vá­na je prv­ní, anae­robní část me­ta­bo­lizmu a myokard je zdro­jem laktá­tu, kte­rý je za nor­mál­ních okol­nos­tí scho­pen sám me­ta­bo­li­zo­vat (obr. 3). Hlav­ním zdro­jem ener­gie jsou te­dy mast­né ky­se­li­ny, i když je je­jich me­ta­bo­li­za­ce ná­roč­něj­ší na kys­lík a je­jich vyš­ší hla­di­na mů­že zhor­šit myokardiální ische­mii. Jed­nou z pří­čin vyš­ší na­bíd­ky mastných ky­se­lin je je­jich mo­bi­li­za­ce ka­te­cho­la­mi­ny, kte­rou orga­nizmus rea­gu­je na ische­mii.

Za ische­mických pod­mí­nek se te­dy glu­kó­za v myo­kar­du špat­ně oxi­du­je na py­ru­vát, do­chá­zí k je­jí kon­ver­zi na laktát, a te­dy i k pře­cho­du z vy­chy­tá­vá­ní laktá­tu srd­cem na pro­duk­ci laktá­tu. Vý­sled­kem je na­ru­še­ní bu­něčné ho­meostá­zy. Sni­žu­je se ob­sah ATP, do­chá­zí k hro­ma­dě­ní laktá­tu a H⁺, k intra­ce­lu­lární aci­dó­ze a po­kle­su kon­trak­ce. Ische­mická tkáň pa­ra­dox­ně dá­le zís­ká­vá vět­ši­nu ener­gie (50–70 %) z oxi­da­ce mastných ky­se­lin [5,6].

Me­ta­bo­lická léč­ba ische­mie

Myš­len­ka za­sáh­nout do me­ta­bo­lizmu a sti­mu­lo­vat gly­ko­lý­zu ne­ní no­vá. Jed­nou z mož­nos­tí je sti­mu­la­ce akti­va­cí py­ru­vátde­hydro­ge­ná­zy po­dá­vá­ním in­zu­li­nu s glu­kó­zou, což se před lé­ty po­uží­va­lo při léč­bě in­fark­tu myo­kar­du.

Prak­tic­ky je­di­ným, v kli­nic­ké pra­xi po­uží­va­ným lé­kem ze sku­pi­ny me­ta­bo­lických mo­du­lá­to­rů, je tri­me­ta­zi­din(TMZ), de­ri­vát pi­pe­ra­zi­nu. I když je me­ta­bo­lická léč­ba stá­le poklá­da­ná za re­la­tiv­ně no­vou, byl tri­me­ta­zi­din uve­den na trh již v ro­ce 1980 a v sou­čas­nos­ti je po­uží­ván ve 46 ze­mích [7].

Pod­sta­tou účin­ku tri­me­ta­zi­di­nu je se­lek­tiv­ní inhi­bi­ce en­zy­mu be­tao­xi­da­ce mastných ky­se­lin v mi­to­chondriích 3–ke­toa­cyl–CoA–thio­lá­zy (3–KAT). Výsle­dem je par­ciál­ní inhi­bi­ce oxi­da­ce mastných ky­se­lin a sti­mu­la­ce oxi­da­ce glu­kó­zy [8].

Cy­topro­tektivní účin­ky TMZ chrá­ní pro­ti dů­sled­kům hy­po­xie a ische­mie. Tri­me­ta­zi­din brá­ní po­kle­su intra­ce­lu­lární kon­cent­ra­ce ATP, za­jiš­ťu­je správ­nou funk­ci ionto­vých pump a po­má­há za­cho­vat bu­něč­nou ho­meostá­zu. Ex­pe­ri­men­tál­ně by­lo pro­ká­zá­no, že tri­me­ta­zi­din vý­znam­ně inhi­bu­je oxi­da­ci mastných ky­se­lin a sti­mu­lu­je oxi­da­ci glu­kó­zy. Oxi­da­cí mastných ky­se­lin vzni­ká si­ce ví­ce ATP, ale oxi­da­ce glu­kó­zy je ener­ge­tic­ky vý­hod­něj­ší. Pro buň­ku je ale zá­sad­ní sní­že­ní aci­dó­zy, kte­ré nej­spí­še vy­svět­lu­je kardiopro­tektivní účin­ky tri­me­ta­zi­di­nu. Tri­me­ta­zi­din ne­má žád­né he­mo­dy­na­mické účin­ky, ne­ovliv­ňu­je te­dy hod­no­ty krev­ní­ho tla­ku a te­po­vé frek­ven­ce ani v kli­du, ani při zá­tě­ži [8,9].

Tri­me­ta­zi­din v léč­bě angi­nypecto­ris

Tri­me­ta­zi­din má pro­ka­za­tel­né antiangi­nózní účin­ky v mo­no­te­ra­pii i v kom­bi­nač­ní léč­bě u ne­moc­ných se sta­bil­ní angi­nou pecto­ris. Již dří­věj­ší prá­ce uká­za­ly, že TMZ má srov­na­tel­nou účin­nost s kla­sic­ký­mi he­mo­dy­na­mický­mi lé­ky. Na­pří­klad ve stu­dii TEMS (Tri­me­ta­zi­di­ne Euro­pean Multi­center Stu­dy) se TMZ (3x 20 mg) po­rov­ná­val s propra­no­lo­lem (3x 40 mg). Obě lát­ky sni­žo­va­ly srov­na­tel­ně po­čet angi­nózních zá­chva­tů a při zá­tě­žo­vé elektro­kardiogra­fii pro­dlou­ži­ly cel­ko­vou do­bu to­le­ro­va­né zá­tě­že i čas k do­sa­že­ní de­pre­sí úse­ku ST o 1 mm. Cel­ko­vou ische­mickou zá­těž po­su­zo­va­nou ambu­lantním mo­ni­to­ro­vá­ním EKG sní­žil tri­me­ta­zi­din vý­znam­ně ví­ce. U TMZ byl po­lo­vič­ní vý­skyt ne­žá­dou­cích účin­ků, kte­ré ved­ly k pře­ru­še­ní léč­by, než u propra­no­lo­lu [10]. V řa­dě kli­nických stu­dií po­tvr­dil tri­me­ta­zi­din vyš­ší kli­nic­ký pří­nos v kom­bi­na­ci s he­mo­dy­na­mickým lé­kem, než je to­mu u vzá­jem­né kom­bi­na­ce 2 ne­bo 3 he­mo­dy­na­mických lé­ků [11,12]. V kom­bi­na­ci s be­tablo­ká­to­rem pro­dlou­žil tri­me­ta­zi­din sta­tis­tic­ky vý­znam­ně­ji do­bu do vzni­ku 1mm de­pre­sí úse­ku ST a čas do ná­stu­pu ste­no­kardií při zá­tě­ži než kom­bi­na­ce be­tablo­ká­tor + nitrát [13].

Nej­vět­ší z pro­ve­de­ných stu­dií před­sta­vu­je stu­die TRIMPOL II, kte­rá zkou­še­la účin­nost tri­me­ta­zi­di­nu u 426 ne­moc­ných s ná­ma­ho­vou AP lé­če­ných me­topro­lo­lem 100 mg den­ně. Jed­na­lo se o multi­centrickou, dvo­ji­tě sle­pou stu­dii kon­tro­lo­va­nou pla­ce­bem, je­jímž cí­lem by­lo po­rov­nat účin­nost léč­by AP kombi­no­va­nou léč­bou me­topro­lol a tri­me­ta­zi­din pro­ti léč­bě me­topro­lol a pla­ce­bo. Při srov­ná­ní se sa­mot­ným me­topro­lo­lem zlep­ši­lo při­dá­ní TMZ vý­znam­ně to­le­ran­ci zá­tě­že při zá­tě­žo­vé elektro­kardiogra­fii, čas do­sa­že­ní 1mm de­pre­se ST, čas do ob­je­ve­ní ste­no­kardie, ma­xi­mál­ní de­pre­se ST i kli­nickou sympto­ma­to­lo­gii [14].

V sou­čas­né do­bě má­me k dis­po­zi­ci i kli­nic­ké vý­sled­ky s TMZ v Čes­ké re­pub­li­ce. Do spo­leč­ných čes­kých a slo­ven­ských stu­dií TRI­KET I a II by­lo za­řa­ze­no 320 ne­moc­ných se sta­bil­ní ná­ma­ho­vou AP, kte­ří mě­li po­zi­tiv­ní zá­tě­žo­vý test a by­li ne­do­sta­teč­ně lé­če­ni kon­venč­ním antiangi­nózním lé­kem. K té­to léč­bě byl při­dán tri­me­ta­zi­din v dáv­ce 3x 20 mg den­ně. Vý­sled­ky by­ly hod­no­ce­ny po 12 týd­nech léč­by a po­rovná­va­ly se s hod­no­ta­mi před za­há­je­ním léč­by. Prů­měr­ná do­ba zá­tě­že se pro­dlou­ži­la o 61 se­kund (11,7 %), cel­ko­vá vy­ko­na­ná prá­ce se zvý­ši­la o 21,4 % a čas do vzni­ku 1mm de­pre­se úse­ku ST se pro­dlou­žil o 36,6 %. Čas do ná­stu­pu ste­no­kardie se při zá­tě­ži pro­dlou­žil o 54 %. Po­čet angi­nózních zá­chva­tů týd­ně kle­sl ze 4,0 na 1,6. Tri­me­ta­zi­din byl vel­mi dob­ře to­le­ro­ván [15].

Po­dob­ně by­la kon­ci­po­vá­na dal­ší čes­ko – slo­ven­ská stu­die u star­ších ne­moc­ných – TI­GER. Au­to­ři za­řa­di­li 120 se­nio­rů prů­měr­né­ho vě­ku 70 let s chro­nic­kou sta­bil­ní AP. Při­dá­ní tri­me­ta­zi­di­nu ke stá­va­jí­cí te­ra­pii na 12 týd­nů ved­lo k vý­znam­né­mu zlep­še­ní kli­nic­ké­ho sta­vu. Do­ba ergo­metrické zá­tě­že se pro­dlou­ži­la o 52 se­kund a sou­čas­ně se vý­znam­ně zlep­ši­la cel­ko­vá do­sa­že­ná prá­ce. Čas do vzni­ku 1mm de­pre­se ST se pro­dlou­žil o 41 se­kund a po­čet angi­nózních zá­chva­tů týd­ně kle­sl z 5,5 na 2,2. U 32 % ne­moc­ných angi­nózní bo­les­ti zce­la vy­mi­ze­ly [16].

Pro­ble­ma­ti­kou efek­tu léč­by tri­me­ta­zi­di­nem u star­ších ne­moc­ných s AP a sní­že­nou funk­cí LK se za­bý­va­li v ne­dáv­no pub­li­ko­va­né prá­ci Vi­ta­le et al [17]. V rando­mi­zo­va­né stu­dii při­dá­va­li k běž­né léč­bě těch­to ne­moc­ných tri­me­ta­zi­din ne­bo pla­ce­bo po do­bu 6 mě­sí­ců. Na kon­ci stu­die zjis­ti­li v tri­me­ta­zi­di­no­vé sku­pi­ně ne­jen sní­že­ní po­č­tu angi­nózních zá­chva­tů a niž­ší spo­tře­bu nitrá­tů, ale i zlep­še­ní echo­kardiogra­fických uka­za­te­lů, pře­de­vším ejekční frak­ce a in­de­xu hyb­nos­ti stěn LK na roz­díl od sku­pi­ny pla­ce­bo­vé. V lé­če­né sku­pi­ně zjis­ti­li ta­ké sní­že­ní hod­not enddiasto­lické­ho a endsysto­lické­ho ob­je­mu a ta­ké zlep­še­ní diasto­lické funk­ce LK. Zlep­še­ní systo­lické funk­ce mů­že být ve vzta­hu k efek­tiv­něj­ší­mu vy­uži­tí glu­kó­zy v chro­nic­ky hy­po­perfundo­va­ném myo­kar­du. Po­zo­ru­hod­ný je jis­tě po­zi­tiv­ní vliv na re­mo­de­la­ci LK, kte­rý se dá rov­něž vy­svět­lit antiische­mickým účin­kem; udá­va­jí ho i ji­ní au­to­ři [18,19]. Ne­ní tře­ba zdů­raz­ňo­vat, že systo­lická funk­ce a re­mo­de­la­ce LK ma­jí vel­ký vliv na dlou­ho­do­bou pro­gnó­zu i u star­ších ne­moc­ných. Za po­zo­ru­hod­né lze po­klá­dat i zlep­še­ní diasto­lické funk­ce, pro­to­že u star­ších ne­moc­ných se s po­ru­chou pl­ně­ní LK běž­ně se­tká­vá­me v dů­sled­ku sní­že­né poddajnosti LK.

Vět­ši­na do­sa­vad­ních pra­cí testo­va­la tri­me­ta­zi­din IR (3x 20 mg den­ně). V sou­čas­né do­bě je k dis­po­zi­ci tri­me­ta­zi­din MR (mo­di­fied re­lea­se) s dáv­ko­vá­ním 2x 35 mg den­ně. Je do­ku­men­to­ván pře­tr­vá­va­jí­cí efekt dé­le než 12 ho­din po po­sled­ní dáv­ce [20]. Jed­na­lo se o multi­centrickou, ra­do­mi­zo­va­nou, dvo­ji­tě za­sle­pe­nou, pla­ce­bem kon­tro­lo­va­nou stu­dii u 167 ne­moc­ných se sta­bil­ní AP. K 6mě­síč­ní léč­bě ate­no­lo­lem 50 mg byl při­dán tri­me­ta­zi­din MR (2x 35mg) ne­bo pla­ce­bo. V tri­me­ta­zi­di­no­vé sku­pi­ně do­šlo ke sta­tis­tic­ky vý­znam­né­mu pro­dlou­že­ní do­by do vzni­ku 1mm de­pre­se ST i do­by do za­čát­ku ste­no­kardií při zá­tě­žo­vé elektro­kardiogra­fii. Tri­me­ta­zi­din MR byl vel­mi dob­ře to­le­ro­ván. K po­dob­ným zá­vě­rům do­spě­li i ji­ní au­to­ři [21].

Po­uži­tí tri­me­ta­zi­di­nu u ji­ných fo­rem ische­mické cho­ro­by sr­deč­ní

Tri­me­ta­zi­din je indi­ko­ván hlav­ně k pro­fy­la­xi angi­ny pecto­ris. Cy­topro­tektivní účin­ky se však uplat­ňu­jí i u ji­ných fo­rem ische­mické cho­ro­by sr­deč­ní (ICHS) a ne­jsou nut­ně vá­za­né na vý­skyt AP. V dvo­ji­tě sle­pé, pla­ce­bem kon­tro­lo­va­né stu­dii u 38 ne­moc­ných po in­fark­tu myo­kar­du se sní­že­nou funk­cí le­vé ko­mo­ry sr­deč­ní (EF 33 ± 5 %) zjis­ti­li au­to­ři zlep­še­ní in­de­xu hyb­nos­ti stěn LK při do­bu­ta­mi­no­vé echo­kardiogra­fii, zlep­še­ní EF a spi­ro­metricky zlep­še­ní vr­cho­lo­vé spo­tře­by kys­lí­ku již po 2mě­síč­ní léč­bě [22]. Po­dob­ně i ji­ní au­to­ři udá­va­jí kardiopro­tektivní úči­nek tri­me­ta­zi­di­nu u srdeč­ní­ho se­lhá­ní se zlep­še­ním funk­ce LK. Tri­me­ta­zi­din zpo­ma­lu­je progre­si re­gio­nál­ní myokardiální dysfunkce a zlep­šu­je kontraktilní od­po­věď [23]. U ne­moc­ných s chro­nic­kou ICHS, u kte­rých se zjis­tí viabilní myokard a ne­lze u nich pro­vést re­vasku­la­ri­zační zá­krok, by mo­hl být tri­me­ta­zi­din lé­kem vol­by.

Mož­ným pro­tektivním účin­kem tri­me­ta­zi­di­nu u ne­moc­ných lé­če­ných he­pa­ri­nem se za­bý­va­li Fra­gasso et al [24]. U ne­moc­ných s akutní­mi ko­ro­nární­mi syn­dro­my je he­pa­rin běž­ně po­uží­ván ja­ko antitrombo­ti­kum. Je však zná­mo, že he­pa­rin zvy­šu­je kon­cen­tra­ci cirku­lu­jí­cích vol­ných mastných ky­se­lin, což mů­že mít ne­pří­zni­vý vliv na me­ta­bo­lizmus myo­kar­du, zvláš­tě při ische­mii.

He­pa­rin sni­žu­je ische­mický práh, prav­dě­po­dob­ně prá­vě zvý­še­ným uvol­ňo­vá­ním vol­ných mastných ky­se­lin mo­bi­li­za­cí li­popro­tei­no­vé li­pá­zy, kte­rá hydro­ly­zu­je trigly­ce­ri­dy. U ne­moc­ných s angiogra­ficky pro­ká­za­nou ICHS a zá­tě­žo­vým tes­tem s po­zi­tiv­ním vý­sled­kem zjis­ti­li, že he­pa­rin zkra­cu­je do­bu do vzni­ku 1mm de­pre­se ST a pro­dlu­žu­je do­bu do zota­ve­ní. Po­kud byl před po­dá­ním he­pa­ri­nu po­dán tri­me­ta­zi­din, by­la do­ba do vzni­ku 1mm de­pre­se a do­ba do zota­ve­ní stej­ná ja­ko po po­dá­ní fy­zio­lo­gic­ké­ho roz­to­ku.

Dal­ší ob­las­tí, kde se uka­zu­je po­uži­tí tri­me­ta­zi­di­nu ja­ko pří­nos­né, je spo­je­ní s ische­micko–re­perfuzním po­ško­ze­ním, kdy mů­že tri­me­ta­zi­din po­skyt­nout uži­teč­nou antiische­mickou ochra­nu. V dvo­ji­tě sle­pé, pla­ce­bem kon­tro­lo­va­né stu­dii u ne­moc­ných indi­ko­va­ných k aorto­ko­ro­nární­mu by­passu uží­va­li ne­moc­ní v ak­tiv­ní sku­pi­ně 3 týd­ny před ope­ra­cí tri­me­ta­zi­din v dáv­ce 60 mg den­ně. Au­to­ři sle­do­va­li hod­no­ty tro­po­ni­nu T před ope­ra­cí, za 5 mi­nut po ukon­če­ní zá­kro­ku a po­té po 12, 24 a 48 hod. Hod­no­ty tro­po­ni­nu by­ly ve sku­pi­ně lé­če­né tri­me­ta­zi­di­nem vý­znam­ně niž­ší [25].

Stej­ně tak se uka­zu­je, že tri­me­ta­zi­din má po­zi­tiv­ní vliv i na ische­mické změ­ny bě­hem ko­ro­nár­ní angioplasti­ky [26]. V té­to ote­vře­né stu­dii uží­va­li ne­moc­ní před PTCA 4 dny tri­me­ta­zi­din opět v dáv­ce 60 mg. Ele­va­ce úse­ku ST bě­hem všech in­flací ba­lónku by­la vý­znam­ně niž­ší. Niž­ší by­ly i ma­xi­mál­ní změ­ny ampli­tu­dy T vl­ny elektro­kardiogra­mu. Čas od in­fla­ce ba­lónku do vzni­ku ste­no­kardie byl u tri­me­ta­zi­di­no­vé sku­pi­ny vý­znam­ně del­ší a vý­znam­ně krat­ší byl čas do ústu­pu bo­les­ti po de­fla­ci ba­lónku.

Dia­be­tes melli­tus a me­ta­bo­lická léč­ba

Ne­moc­ných s diabe­tem melli­tus (DM) 2. ty­pu rych­le při­bý­vá. DM před­sta­vu­je jed­nu z hlav­ních ri­zi­ko­vých fak­to­rů kardio­vasku­lární mor­bi­di­ty a morta­li­ty [27]. Té­měř 75 % ne­moc­ných s DM 2. ty­pu a 35 % ne­moc­ných s DM 1. ty­pu umí­rá na kardio­vasku­lární one­moc­ně­ní. V po­rov­ná­ní se stej­ný­mi vě­ko­vý­mi sku­pi­na­mi ne­dia­be­ti­ků je kardio­vasku­lární morta­li­ta u diabe­ti­ků 2–4krát čas­těj­ší. Zvý­še­né ri­zi­ko ICHS je již u ne­moc­ných s mír­ně zvý­še­nou hla­di­nou glu­kó­zy, kte­rá je stá­le ješ­tě pod pra­ho­vý­mi hod­no­ta­mi pro DM [28]. V ne­dáv­no pub­li­ko­va­ném prů­zku­mu (The Euro Heart Survey on dia­be­tes and the heart) mě­lo 31 % ne­moc­ných s ICHS dia­be­tes melli­tus [29]. To je pod­stat­ně ví­ce než v před­cho­zích prů­zku­mech [30,31]. Ten­to prů­zkum ta­ké uká­zal, že vět­ši­na ne­moc­ných s ICHS má na­ru­še­ný me­ta­bo­lizmus glu­kó­zy. U ne­moc­ných s akut­ní ICHS mě­lo 36 % ne­moc­ných po­ru­chu glu­kó­zo­vé re­gu­la­ce a 22 % no­vě zjiš­tě­ný DM.

Me­ta­bo­lické změ­ny u DM jsou vý­sled­kem sní­že­né čin­nos­ti ně­kte­rých en­zy­mů (ace­tyl–CoA–karbo­xy­lá­za, karni­tin–palmi­toyl–transfe­rá­za a py­ru­vát–de­hydro­ge­ná­za) ve­dou­cí ke zvý­še­né hla­di­ně vol­ných mastných ky­se­lin s je­jich zvý­še­nou oxi­da­cí a inhi­bi­cí glu­kó­zo­vé oxi­da­ce. Za pod­mí­nek ische­mie srdeč­ní­ho sva­lu do­chá­zí rych­le­ji k pře­cho­du od aerobní gly­ko­lý­zy k anae­robní gly­ko­lý­ze s ná­sled­ným sní­že­ním tvor­by ener­ge­tic­ké­ho sub­strá­tu, zvý­še­né tvor­bě laktá­tu a ky­se­lých me­ta­bo­li­tů. Inhi­bi­cí oxi­da­ce mastných ky­se­lin tri­me­ta­zi­din zlep­šu­je uti­li­za­ci glu­kó­zy v kli­du i bě­hem ische­mie.

Pří­zni­vý efekt léč­by tri­me­ta­zi­di­nem u diabe­ti­ků s ICHS uká­za­lo ně­ko­lik stu­dií. Ve stu­dii TRIMPOL–1 u diabe­ti­ků s AP při­dá­ní tri­me­ta­zi­di­nu k zá­klad­ní léč­bě me­topro­lo­lem vý­znam­ně zlep­ši­lo jak kli­nic­ké, tak zá­tě­žo­vé uka­za­te­le [32]. U ne­moc­ných s ische­mickou kardio­myo­pa­tií do­šlo po 6 mě­sí­cích ne­jen k zlep­še­ní kli­nic­ké­ho sta­vu, ale i ke zlep­še­ní EF a sní­že­ní hod­not endo­te­li­nu–1 a gly­ko­va­né­ho he­moglo­bi­nu [19]. Zlep­še­ní EF u diabe­ti­ků s ische­mickou kardio­myo­pa­tií zjis­ti­li po 6mě­síč­ní léč­bě tri­me­ta­zi­di­nem i Ro­sa­no et al. Na roz­díl od pla­ce­bo­vé sku­pi­ny po­zo­ro­va­li i sní­že­ní enddiasto­lické­ho roz­mě­ru LK a zlep­še­ní in­de­xu hyb­nos­ti LK [33].

Co je z kli­nic­ké­ho hle­dis­ka při léč­bě tri­me­ta­zi­di­nem MR dů­le­ži­té:

• pů­so­bí na nitro­bu­něčný me­ta­bo­lizmus a ne­má žád­né he­mo­dy­na­mické účin­ky
• má pro­ká­za­ný antiangi­nózní a antiische­mický efekt po ce­lých 24 ho­din při dáv­ko­vá­ní 2x 35 mg den­ně
• je vhod­ný jak pro mo­no­te­ra­pii tak do kom­bi­nač­ní léč­by s os­tat­ní­mi lé­ky, pro­to­že má pro­ká­za­ný adi­tivní efekt, což u kom­bi­na­ce he­mo­dy­na­micky pů­so­bí­cích lé­ků ne­mu­sí být jis­té, a na­víc se mů­že zvý­šit vý­skyt ved­lej­ších účin­ků (bra­dy­kardie, po­kles TK)
• tri­me­ta­zi­din MR je vý­bor­ně to­le­ro­ván, a je pro­to vhod­ný u star­ších ne­moc­ných, diabe­ti­ků a po­ly­morbidních ne­moc­ných.

doc. MUDr. Vác­lav Cha­loup­ka, CSc.

Od­dě­le­ní funk­ční­ho vy­šet­řo­vá­ní

FN Br­no Bo­hu­ni­ce