Definice sepse 2016 (Sepsis-3)

Sepse představuje život ohrožující stav charakterizovaný nepřiměřenou odpovědí hostitelského organismu na infekci. V minulosti byla k definici sepse, těžké sepse a septického šoku používána různá kritéria, což vedlo k rozporuplným údajům v publikacích týkajících se problematiky sepse. Na základě konsenzuálního stanoviska mezinárodního panelu expertů (Society of Critical Care Medicine and the European Society of Intensive Care Medicine) byla v roce 2016 představena nová mezinárodní kritéria a definice sepse a septického šoku – „The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)“.

Klíčová slova:
sepse – septický šok – orgánové dysfunkce – definice – kritéria

1 ÚVOD

Sepse je – podle nových definicí z roku 2016 „The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)“ – život ohrožující stav charakterizovaný neadekvátní odpovědí organismu na infekci [1]. Přes nesporné pokroky v chápání patofyziologie sepse, v její diagnostice i léčbě, zůstává sepse v rozvinutých zemích nadále nejčastější příčinou úmrtí kriticky nemocných pacientů na non-koronárních jednotkách intenzivní péče [2]. Dostupné epidemiologické údaje uvádějí, že výskyt sepse má stoupající tendenci. Přestože je popisován relativní pokles mortality, v absolutních číslech počet pacientů zemřelých následkem sepse stoupá [3]. Příčinu lze najít v demografických faktorech, kdy stoupá věk populace i počet závažných komorbidit, a taktéž ve zvýšeném povědomí a následné zlepšené identifikaci pacientů se sepsí. V současné době je pozorován každoročně nárůst incidence sepse přibližně o 8,7 % [4]. Výskyt závažné, těžké sepse („severe sepsis“) je udáván 50–300 případů/100 000 obyvatel [5]. Paralelně se sepse stává vážným socioekonomickým problémem, kdy náklady spojené s její léčbou kontinuálně stoupají a v současné době jsou udávány v rozmezí 25 000–40 000 USD na jednu septickou epizodu [6]. Incidence úmrtí způsobených sepsí a výše asociovaných ekonomických nákladů jsou ve zřejmé korelaci se stupněm závažnosti orgánových dysfunkcí [7]. Efektivní léčba pacientů se sepsí vyžaduje rychlou diagnostiku a časné zahájení terapeutických intervencí, především adekvátní antibiotickou terapii a cílenou hemodynamickou podporu. Vzhledem k širokému spektru klinických projevů, které se u septických pacientů vyskytují, a k prokázané efektivitě časné a cílené terapie sepse, přetrvává snaha odborných společností o striktní definici sepse pro potřeby klinických studií, metodiky kódování diagnózy, a především pro potřeby běžné klinické praxe.

2 HISTORICKÝ VÝVOJ KRITÉRIÍ SEPSE

Historicky lze dohledat první literární zmínky o sepsi již v období cca 700 let před naším letopočtem [8]. Později byla sepse definovaná především jako infekcí vyvolaná alterace celkového stavu charakterizovaná rozvojem horečky, orgánových dysfunkcí a vysokou úmrtností. Začátek antibiotické éry v polovině 20. století problém infekčních nemocí vyřešil jen částečně a přechodně. Ke zvýšené snaze o přesnější definici sepse došlo ve druhé polovině 20. století, kdy v rozvinutých zemích následkem stárnutí populace a pokroků v intenzivní medicíně (především efektivní léčba kardiovaskulárních onemocnění i nádorových onemocnění, traumatického a/anebo hemoragického šoku; imunosupresivní terapie apod.) významně přibývá pacientů predisponovaných k rozvoji závažných infekčních komplikací.

V roce 1992 byla publikována konsenzuální definice sepse „Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.“, založená na přítomnosti klinických a laboratorních příznaků systémové zánětlivé odpovědi – Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), vyvolaných potvrzenou anebo předpokládanou přítomností infekce [9]. Kritéria SIRS zahrnovala:

1. tělesná teplota > 38 °C anebo < 36 °C,
2. pulzová frekvence > 90/minutu,
3. dechová frekvence > 20/min anebo p_aCO₂ < 4,3 kPa,
4. leukocyty > 12 000/mm³ anebo < 4 000/mm³ anebo > 10 % nezralých forem neutrofilů.

Pro stanovení diagnózy sepse byla nutná přítomnost potvrzené anebo předpokládané infekční příčiny a alespoň dvou výše uvedených příznaků SIRS.

Termín „těžká sepse“ („severe sepsis“) popisoval sepsi spojenou s orgánovými dysfunkcemi, hypoperfuzí nebo hypotenzí. Termín „septický šok“ byl vyhrazen pro sepsi spojenou s hypotenzí přetrvávající i přes adekvátní tekutinovou resuscitaci. Validita kritérií SIRS ve vztahu k sepsi byla v odborné literatuře opakovaně kritizována pro nepřijatelně nízkou senzitivitu a specificitu [10]. Recentně publikovaná retrospektivní analýza dat rozsáhlé databáze potvrdila nedostatečnou senzitivitu i prediktivní hodnotu kritérií SIRS ve vztahu k těžké sepsi i mortalitě [11].

V roce 2001 byla panelem expertů prezentována nová konsenzuální definice sepse [12]. Koncept sepse, těžké sepse a septického šoku byl touto definicí ponechán jako užitečný prostředek pro charakterizaci sepse v klinické praxi i pro účely výzkumné. Sepse tedy byla podle kritérií z roku 2001 nadále definovaná jako klinický syndrom charakterizovaný současnou přítomností infekce a systémové zánětové odpovědi. Vzhledem ke skutečnosti, že kritéria SIRS vykazovala nepřiměřenou senzitivitu a nízkou specificitu, byla definice sepse rozšířena o panel klinických a laboratorních příznaků a symptomů odpovědi organismu na infekci. Podle autorů konsenzu bylo cílem takto široce pojaté definice přiblížit se reálné klinické praxi a vést kliniky k neprodlenému pátrání po případném zdroji infekce u pacientů s deteriorací klinického stavu. Termín „těžká sepse“ byl vyhrazen pro sepsi komplikovanou orgánovými dysfunkcemi. K popsání hypotetického stagingu sepse byl představen koncept PIRO (Predisposition-Infection-Response-Organ Dysfunction). Septický šok byl u dospělých popsán numericky jako stav akutního oběhového selhání s přetrvávající arteriální hypotenzí (hypotenze = systolický arteriální tlak < 90 mm Hg; střední arteriální tlak < 60 mm Hg anebo pokles systolického arteriálního tlaku o více než 40 mm Hg výchozí hodnoty) i přes adekvátní tekutinovou resuscitaci a při absenci jiných příčin hypotenze [12].

Striktní definice sepse a s ní spojených pojmů je základním předpokladem pro efektivní diagnostiku a léčbu septických pacientů. V klinické praxi je diagnostika sepse komplikovaná několika zásadními faktory:

• klinický průběh sepse je individuální, závisí na interakcích mezi patogenem, genomem hostitele, chronickými komorbiditami i aktuálním stavem hostitele;
• dříve používané definice sepse vykazovaly nepřijatelně nízkou senzitivitu a specificitu;
• klinický průběh je především v intenzivní medicíně často modifikován v důsledku základního onemocnění nebo aplikovanými terapeutickými postupy;
• žádná z laboratorních metod diagnostiky infekce a/anebo sepse neumožňuje univerzální vysoce specifickou, senzitivní a rychlou identifikaci patogenu a probíhající sepse.

Přes všeobecné akceptování uvedených definic sepse přetrvávala mezi kliniky značná rozdílnost při stanovení diagnózy sepse [13]. Z  uvedených důvodů byla v roce 2016 na základě konsenzu mezinárodního panelu expertů prezentována třetí revize definice sepse a s ní asociovaných pojmů – The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).

3 DEFINICE SEPSE A SEPTICKÉHO ŠOKU 2016 – SEPSIS-3

Expertní panel si za hlavní cíle vytyčil vymezení sepse oproti nekomplikované infekci a aktualizaci definice sepse a septického šoku tak, aby byly v souladu se současným chápáním patofyziologie sepse. Expertní panel konstatoval, že sepse je syndrom, jehož spouštěčem je infekce, ale jehož patobiologie (především vliv genetických faktorů a změn probíhajících na buněčné úrovni) nadále není zcela objasněna. V současnosti tak sepse zůstává syndromem, pro který neexistují obecně platné a standardizované diagnostické postupy a kritéria. Absence takových kritérií je zásadním faktorem, který vedl ke značným rozdílům v popisované incidenci a mortalitě spojené se sepsí a septickým šokem. Ideální klinické a laboratorní parametry k definování sepse by měly identifikovat všechna stadia sepse (infekce, odpověď hostitelského organismu, orgánové dysfunkce), měly by být jednoduše vyšetřitelné, výsledky rychle dostupné a měly by být ekonomicky nenáročné.

Sepsis-3 lze pro přehlednost rozdělit do tří oblastí:

• zásadní koncepty sepse,
• definice sepse,
• klinické parametry pro identifikaci sepse.

3.1 ZÁSADNÍ KONCEPTY SEPSE PODLE SEPSIS-3

Klinický průběh sepse je zásadně ovlivněn biologickou heterogenitou postižených jedinců (genetická predispozice, věk, komorbidity, chronická medikace apod.), jejich aktuálním klinickým stavem (základní onemocnění, zásahy do integrity organismu – trauma, chirurgické intervence, aktuální medikace apod.) i charakterem infekce (patogen, místo infekce). Pro popsání rozdílů mezi sepsí a neinfekčními příčinami orgánových dysfunkcí (trauma, pankreatitida), které mohou být spuštěné odpovědí organismu na endogenní faktory, byly v Sepsis-3 koncipovány zásadní koncepty sepse:

• Sepse je hlavní příčinou úmrtí na infekci, především v případech, kdy není časně rozpoznána a léčena. Diagnostika sepse vyžaduje nejvyšší prioritu a pozornost.
• Sepse je syndrom interakce mezi faktory patogenu i faktory hostitele (genetická predispozice, pohlaví, rasa, věk, komorbidity, prostředí), které se v průběhu času mohou měnit. Sepsi odlišuje od infekce nadměrná anebo dysregulovaná odpověď organismu s přítomností orgánových dysfunkcí.
• Orgánové dysfunkce způsobené sepsí mohou probíhat skrytě, jejich přítomnost má být zvážena u každého pacienta s probíhající infekcí. Naopak, nepoznaná infekce může být příčinou nově vzniklé orgánové dysfunkce. Jakákoliv jinak nevysvětlitelná orgánová dysfunkce zvyšuje riziko pravděpodobnosti skryté infekce.
• Klinický a biologický fenotyp sepse může být modifikován preexistujícím akutním onemocněním, chronickými komorbiditami, medikací a intervencemi.
• Specifické infekce mohou vyústit v lokální orgánovou dysfunkci bez generalizované a dysregulované systémové odpovědi hostitele.

3.2 DEFINICE SEPSE

Sepse je podle Sepsis-3 definovaná jako život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená nepřiměřenou, dysregulovanou odpovědí hostitelského organismu na infekci (úplné znění definic Sepsis-3 je uvedeno v tabulce 1). Důraz je kladen na fakt, že tato nepřiměřená odpověď organismu na infekci nevede k obnovení homeostázy, ale vede k poškození vlastních tkání a orgánů, je potenciálně smrtelná a vyžaduje včasné rozeznání. Již mírný stupeň orgánových dysfunkcí je spojen se zásadním zvýšením mortality. Podstatou fyziologických a biochemických projevů orgánových dysfunkcí jsou patologické procesy na buněčné úrovni. Intenzita těchto procesů naznačuje, že jejich patofyziologie je komplexní a není vysvětlitelná pouhým součtem současně probíhající infekce a zánětlivé odpovědi.

Septický šok je definován jako podskupina sepse, kdy probíhající patologické procesy na oběhové úrovni nebo na úrovni buněčného metabolismu mají intenzitu dostatečnou k zásadnímu zvýšení mortality. Septický šok lze definovat na základě přítomnosti sepse a přetrvávající hypotenze, která vyžaduje aplikaci vazopresorů k dosažení hodnot středního arteriálního tlaku (MAP) ≥ 65 mm Hg a s hodnotou sérového laktátu ≥ 2 mmol/l i přes adekvátní tekutinovou resuscitaci. Nemocniční mortalita pacientů naplňujících uvedená kritéria přesahuje 40 %.

3.3 KLINICKÉ PARAMETRY PRO IDENTIFIKACI SEPSE

Sepsis-3 definuje sepsi striktně jako přítomnost orgánových dysfunkcí vzniklých u pacienta s infekcí. Rozvoj orgánových dysfunkcí byl u pacientů s předpokládanou nebo prokázanou infekcí identifikován jako faktor spojený s významným vzestupem mortality. Orgánová dysfunkce je definovaná jako akutní změna v celkové hodnotě SOFA skóre ≥ 2 vznikající následkem infekce. Vzestup SOFA ≥ 2 představuje 2–25násobný vzestup rizka úmrtí (v závislosti na výchozích parametrech SOFA skóre). Prediktivní hodnota SOFA skóre ve vztahu k mortalitě (AUROC = 0.74; 95% CI, 0,73–0,76; p < 0,001) u pacientů v intenzivní péči převyšuje prediktivní hodnoty SIRS (AUROC = 0,64; 95% CI, 0,62–0,66).

Stanovení SOFA skóre vyžaduje panel laboratorních vyšetření, která nemusí být v podmínkách přednemocniční, ambulantní nebo standardní nemocniční péče dostupná. Pro screening pacientů s infekcí a možnou sepsí je proto doporučeno použití zjednodušeného qSOFA (viz tab. 1), založeného na klinickém zhodnocení stavu vědomí, krevního tlaku a dechové frekvence (viz tab. 1). Prediktivní hodnota qSOFA je u pacientů mimo intenzivní péči na úrovni AUROC = 0,81; 95% CI, 0,80–0,82, což převyšuje jak prediktivní hodnotu SOFA skóre, tak i SIRS pro tuto populaci [14]. SOFA skóre a qSOFA jsou tedy koreláty orgánových dysfunkcí a klinicko-laboratorní parametry rozhodující pro stanovení diagnózy sepse u pacientů s infekcí (schéma 1). Pro pacienty mimo intenzivní péči je k diagnostice sepse doporučené použít jednoduchou klinickou skórovací škálu qSOFA, která nevyžaduje další laboratorní hodnocení. Pro pacienty hospitalizované na jednotkách intenzivní a resuscitační péče je doporučeno použití SOFA skóre a zhodnocení jeho dynamiky.

4 JAKÉ ZMĚNY PŘINÁŠÍ SEPSIS-3?

V porovnání se staršími definicemi lze nejdůležitější změny v definicích sepse 2016 shrnout do následujících bodů (upraveno podle [1, 15]):

1. Sepse je definovaná jako život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená dysregulovanou odpovědí organismu hostitele na infekci. Podle této definice je kladen důraz na rozvoj orgánových dysfunkcí způsobený nepřiměřenou odpovědí organismu hostitele.
2. Nová kritéria sepse nezahrnují žádný z klinických ani laboratorních parametrů zánětlivé odpovědi – kritéria SIRS byla z definice sepse vyjmuta hlavně z důvodu jejich nedostatečné senzitivity i specificity. Podle stanoviska autorů Sepsis-3 byla klinickým a laboratorním příznakům zánětlivé odpovědi v předchozích definicích věnována „neúměrná pozornost“ [3]. Pro definici sepsí indukované orgánové dysfunkce je klíčová akutně vzniklá změna v SOFA skóre. Předchozí definice „těžké sepse“ se stejně jako termín samotný stávají obsoletními a neměly by se dále používat.
3. Zavedení qSOFA jako jednoduché klinické zhodnocení stavu pacienta.
4. Septický šok je definován paralelní přítomností oběhové nedostatečnosti a abnormit na úrovni buněčného metabolismu (sérový laktát ≥ 2 mmol/l) vzniklých na podkladě sepse. Důraz je kladen na závažný dopad metabolických buněčných abnormit na klinický průběh onemocnění ve smyslu zvýšeného rizika úmrtí pacientů se septickým šokem.
5. Sepse není chápána jako kontinuální proces pokračující přes „těžkou sepsi“ po septický šok. Septický šok se může rozvinout i bez předchozích příznaků sepse a/anebo „těžké sepse“. Podle Sepsis-3 je nutné chápat jakoukoliv sepsi jako závažný, život ohrožující stav.

5 KONTROVERZE SEPSIS-3

Definice Sepsis-3 byly po svém představení akceptovány řadou významných odborných společností (včetně Surviving Sepsis Campaign) s doporučením co nejrychlejší implementace do běžné klinické praxe. Změny, které Sepsis-3 představuje pro klinickou praxi i pro klinické studie, jsou předmětem četných kontroverzí.

Předchozí definice sepse i přes své limitace představovaly široce akceptovaný standard diagnostiky sepse a staly se základním kamenem pro definici septických pacientů v relevantních klinických studiích. Na základě výsledků klinických studií byla postulována doporučení pro léčbu sepse a septického šoku, která vedla k významnému snížení mortality na sepsi.

Zásadním krokem Sepsis-3 je vyřazení kritérií SIRS, která byla základním kamenem předchozích konsenzuálních definic sepse. Kritéria SIRS mají ve vztahu k sepsi nízkou specificitu, neboť řada inzultů neinfekční etiologie může vyvolat odpověď organismu projevující se příznaky SIRS. Na druhou stranu mají známky SIRS ve vztahu k sepsi limitovanou senzitivitu, neboť značná část (12,1 %) pacientů s těžkou sepsí (definovanou podle kritérií z roku 2001) nevykazuje příznaky SIRS [11]. I přes nezahrnutí příznaků SIRS a dalších laboratorních parametrů infekce a zánětu do definice sepse mají tyto parametry podle autorů Sepsis-3 nadále své místo v klinické praxi a mají být pro kliniky podnětem k intenzivnímu pátrání po případném zdroji infekce.

Dalším důležitým bodem Sepsis-3 je vypuštění pojmu „těžká sepse“ s odůvodněním, že jakákoliv sepse je těžkým a život ohrožujícím onemocněním. Starší definice se triádou „sepse-těžká sepse-septický šok“ snažily reflektovat (byť ne zcela přesně) patofyziologické procesy probíhající v časovém intervalu mezi infekcí organismu a rozvojem orgánových dysfunkcí. Mortalita septických pacientů je v korelaci se závažností sepse definované jejími jednotlivými stadii podle definicí sepse z roku 2001 (sepse 10–20 %, těžká sepse 20–50 %, septický šok 40–80 %) i v závislosti na počtu orgánů s dysfunkcí [6, 7]. Podle nových definicí nelze sepsi chápat jako kontinuální proces pokračující do stadií „těžké sepse“ a septického šoku.

Vyřazení kritérií SIRS z definice sepse i vypuštění pojmu „těžká sepse“ lze vnímat kontroverzně. Definice Sepsis-3 striktně vymezuje sepsi jako nepřiměřenou, dysregulovanou a život ohrožující odpověď organismu na infekci, na stranu druhou eliminovala všechny klinické a laboratorní parametry, které odpověď organismu potenciálně reflektují. V klinické praxi ani v experimentálních studiích nebyl definován klinický nebo laboratorní parametr, který by exaktně definoval stav, kdy se adaptivní a homeostatická odpověď organismu stává odpovědí dysregulovanou a „non-homeostatickou“ (tedy vedoucí k poškození vlastních tkání a orgánů, které nejsou infikovány). Rozvoj sepse podle nových definicí (změna SOFA skóre ≥ 2) lze v tomto kontextu chápat jako relativně pozdní komplikace infekce, představující přímo život ohrožující stav se zvýšením rizika mortality o 10 % [1]. Epidemiologické studie a klinická praxe v budoucnu ukážou, zda jsou při časné identifikaci pacientů s nepřiměřenou, život ohrožující odpovědí organismu na infekci kritéria qSOFA senzitivnější a specifičtější než kritéria SIRS.

Snaha o zjednodušení identifikace septických pacientů je vedena s cílem časné diagnostiky a zahájení časné adekvátní léčby, která je spojena se snížením mortality. V podmínkách přednemocniční péče a lůžkových oddělení standardní péče se k diagnostice sepse u pacientů s předpokládanou nebo potvrzenou infekcí doporučuje jednoduché zhodnocení základních vitálních funkcí qSOFA – krevního tlaku, dechové frekvence a stavu vědomí. Kritéria qSOFA mají být pro kliniky podnětem ke zhodnocení dalších orgánových funkcí, k zahájení nebo eskalaci adekvátních léčebných intervencí a k intenzivnímu monitorování nebo překladu na oddělení intenzivní péče. U kriticky nemocných pacientů je problematika diagnostiky sepse komplikovaná kombinací známek sepse, základního onemocnění a probíhající léčby; kritéria qSOFA mají v intenzivní péči limitované použití. Pro kriticky nemocné se proto doporučuje k definování sepse použít změnu SOFA skóre ≥ 2.

Stanovení diagnózy sepse musí probíhat v kontextu důkladné znalosti aktuálního stavu pacienta a zjednodušení definice sepse nesmí být u pacienta s předpokládanou nebo potvrzenou infekcí důvodem pro opomenutí dalších klinických a laboratorních parametrů nezahrnutých v Sepsis-3. Každé zhoršení klinického stavu a rozvoj orgánových dysfunkcí musí být naopak podnětem pro pátrání po případné infekční příčině.

6 ZÁVĚR

Sepsis-3 je dalším krokem v diagnostice sepse i v chápání patofyziologických procesů probíhajících při sepsi. Současná implementace nových kritérií do klinické praxe i do oblasti klinického výzkumu má umožnit precizní definování skupin pacientů, kteří mohou mít benefit z cílených terapeutických intervencí. Široké pojetí sepse jako závažného, život ohrožujícího stavu má být impulzem pro důkladné hodnocení orgánových funkcí u každého pacienta s infekcí. Současně každá změna klinického stavu ve smyslu zhoršujících se vitálních funkcí má být pro kliniky podnětem po aktivním pátrání po případném zdroji infekce.

Autoři prohlašují, že nemají střet zájmů.

Do redakce došlo dne 14. 6. 2016.

Do tisku přijato dne 2. 7. 2016.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Peter Sklienka

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

email: peter.sklienka@fno.cz