N-terminální natriuretický propeptid typu B (NT-proBNP) u akutního onemocnění mozku – zvýšené sérové hodnoty bez natriové dysbalance

Cíl studie:
Natriuretický peptid typu B patří do skupiny natriuretických peptidů, které v ledvinách vyvolávají natriurézu a v cévách vazodilataci. U akutního poškození mozku je spojován se vznikem hyponatrémie z natriurézy u syndromu cerebrální ztráty soli (CSWS). Cílem studie bylo zhodnocení sérových hodnot N-terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP) a jejich vztahu k parametrům vodního a natriového metabolismu u pacientů s akutním onemocněním mozku, kteří neměli vyvinutou natriovou dysbalanci typu CSWS.

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Typ pracoviště:
Neurologicko-neurochirurgická JIP krajské nemocnice.

Materiál a metoda:
Do studie bylo zařazeno18 pacientů (9 žen, 9 mužů, průměrné Glasgow coma scale 14 ± 1) s akutním onemocněním mozku (subarachnoidální krvácení 9, intracerebrální hemoragie 2, tumor 5, jiné 2), normálními renálními parametry a klasifikací podle New York Heart Association (NYHA) I. Ve vztahu k vodnímu a natriovému metabolismu byly sledovány tyto parametry: natrémie a sérová osmolalita v den odběru NT-proBNP (1. den) a za 24 hodin (2. den), diuréza, odpady natria v moči, příjem tekutin a natria za období 24 hodin po odběru NT-proBNP.

Výsledky:
Sérové hodnoty NT-proBNP (průměr 37,4 ± 29,5 pmol/l, 316,8 ± 250,3 pg/ml) byly statisticky významně vyšší ve srovnání s referenční hodnotou (14,8 pmol . l^-1,125 pg . ml^-1, p = 0,005). Přitom nedošlo k významné změně hodnot natrémie (p = 0,799), ani sérové osmolality (p = 0,388) mezi prvním a druhým dnem. Současně nebyla prokázána signifikantní korelace NT-proBNP s měřenými parametry.

Závěr:
V retrospektivní studii byl zjištěn statisticky významný vzestup NT-proBNP u akutního onemocnění mozku, který nebyl doprovázen natriovou dysbalancí CSWS.

Klíčová slova:
natriuretický peptid typu B – NT-proBNP – hyponatrémie – Cerebral Salt Wasting Syndrome

Úvod

Natriuretické peptidy (NP) tvoří rodinu tkáňových hormonů, které v ledvinách vyvolávájí diurézu a natriurézu a v cévách vazodilataci [1–3]. Jedná se o skupinu strukturně podobných látek – ANP (natriuretický peptid typu A), BNP (natriuretický peptid typu B), CNP (natriuretický peptid typu C), DNP (natriuretický peptid typu D) a urodilatin. Prvním popsaným NP byl ANP. V roce 1981 jej separoval ze srdečních síní de Bold [4]. Později, v roce 1988, byl objeven BNP v mozku prasete [5]. CNP pochází z centrálního nervového systému a endotelu cév a DNP z mamby zelené (Dendroaspis angusticeps) [2, 3]. Urodilatin je produkován buňkami distálních tubulů ledvin. Natriuretické peptidy působí prostřednictvím receptorů v ledvinách, cévách, mozku a dalších orgánech. Zvýšená diuréza a natriuréza je způsobena zvýšením glomerulární filtrace, zvýšením frakční exkrece natria v ledvinových tubulech a inhibicí renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS). Na zvýšené glomerulární filtraci se podílí vazodilatace aferentních arteriol, vazokonstrikce eferentních arteriol a relaxace mezangiálních buněk. Vazodilatační účinek spočívá ve schopnosti potlačit vazokonstrikční neurohumorální systémy, zejména RAAS, sympatoadrenální (SAS) a endotelin-1 [1, 3].

ANP a BNP mají podobné účinky, ale BNP na rozdíl od ANP je stabilnější, má delší biologický poločas a do cirkulace je uvolňován postupně a kontinuálně. V případě natriuretického efektu se předpokládá jejich synergismus. BNP zvyšuje dodávku vody a natria do medulárního sběrného kanálku a ANP inhibuje reabsorpci natria [6]. U ANP byl navíc publikován anxiolytický účinek u panické poruchy [7].

Ačkoliv byl BNP poprvé izolován v mozku, za predilekční oblast jeho produkce je nyní považována svalovina srdečních komor. Hlavním stimulem pro uvolnění BNP z kardiomyocytů je objemová expanze a tlakové zatížení v srdečních komorách [2]. BNP je syntetizován v tkáních z vysokomolekulárního prekurzoru – preprohormonu (pre-proBNP, 132 aminokyselin), ze kterého nejprve vzniká prohormon (proBNP, 108 aminokyselin). V dalším kroku dochází k jeho štěpení na C-terminální, biologicky aktivní hormon BNP (32 aminokyselin) a N-terminální, inertní fragment (NT--proBNP). Jak BNP, tak i NT-proBNP jsou pak uvolňovány do krevního oběhu [2].

V současné době je dostupné stanovení BNP i NT--proBNP. Z diagnostického hlediska jsou obě vyšetření srovnatelná, ale v klinické praxi je vzhledem k delšímu biologickému poločasu výhodnější vyšetření NT-proBNP [2]. Jedná o rutinní biochemické vyšetření používané zejména kardiology jako ukazatel srdečního selhání [8, 9].

Zvýšené sérové hladiny ANP a BNP jsou také uváděny v souvislosti s akutním onemocněním mozku, zejména u subarachnoidálního krvácení (SAK) [10–13]. Jsou popsány jejich vztahy k vylučování natria a hyponatrémií u syndromu cerebrální ztráty soli (CSWS) [10, 11]. Zvýšení hladin BNP bylo sledováno v průběhu symptomatických vazospasmů [12] a u stavů provázených zvýšeným nitrolebním tlakem [11].

Cílem naší práce bylo stanovit sérové hodnoty NT--proBNP a sledovat jejich vztah k parametrům vodního a natriového metabolismu u pacientů s akutním onemocněním mozku, u kterých nedošlo k iontové dysbalanci typu CSWS.

Soubor pacientů a metoda

V retrospektivní studii jsme sledovali sérové hodnoty NT-proBNP a parametry vodního a natriového metabolismu u 18 pacientů hospitalizovaných v průběhu jednoho roku na neurologicko-neurochirurgické jednotce intenzivní péče. Do sledované skupiny jsme zařadili pouze pacienty, kteří splňovali vstupní kritéria:

1. Před zařazením do studie a jejím průběhu neměli CSWS – hypoosmolální hyponatrémii (S_Na⁺< 135 mmol . l^-1, S_Osm < 275 mmol . kg^-1).
2. V anamnéze a v době odběru byli klasifikováni podle New York Heart Association (NYHA) jako stupeň I.
3. V anamnéze a v průběhu hospitalizace nedošlo ke kardiálnímu onemocnění.
4. Clearance kreatininu nebyla snížená pod referenční meze dané pohlavím a věkem.

Soubor zahrnoval 9 žen a 9 mužů průměrného věku 52,4 ± 14,0 let. Hmotnost pacientů se během sledování neměnila, průměrná hodnota činila 76,4 ± 15 kg. Glasgow Coma Scale (GCS) se pohybovalo v rozmezí 10–15 (průměrná hodnota 14 ± 1). U 15 pacientů byl proveden operační výkon. Všichni pacienti měli akutní onemocnění mozku: subarachnoidální krvácení 9, tumor 5, intracerebrální hemoragie 2, jiné 2. Průměrná doba od začátku léze mozku činila 3,6 dne.

Z parametrů vodního a natriového metabolismu jsme sledovali tyto ukazatele: natrémii (S_Na⁺) a sérovou osmolalitu (S_Osm) v den odběru NT- -proBNP (1. den) a za 24 hodin (2. den), příjem a výdej tekutin (ml/24 hodin), příjem natria (mmol/24 hodin) a odpady natria v moči (dU_Na⁺, mmol/24 hodin) za období 24 hodin mezi výše uvedenými odběry. Do příjmu tekutin se započítávaly všechny tekutiny podané jak perorálně, tak parenterálně (ml/24 hodin), bylo přihlíženo k měřitelným i neměřitelným ztrátám. Výdej tekutin se sestával z diurézy (ml/24 hodin), ztrát při zvýšené tělesné teplotě (200 ml na 1°C nad 37 °C), kůží (včetně pocení) a drenáží (ml/24 hodin). Celkový příjem natria spočíval v součtu mmol natria podávaných parenterálně a sondovou výživou. Obsah natria v nemocniční stravě počítán nebyl. Žádný pacient nedostával parenterální výživu. Byl zjišťován vztah mezi hodnotou NT-proBNP a všemi měřenými parametry. Dále byla sledována změna v hodnotě natrémie a sérové osmolality mezi 1. a 2. dnem.

Stanovení NT-proBNP bylo prováděno elektrochemiluminiscenční imunometodou (ElectroChemiLuminiscence ImunoAssay – ECLIA) soupravou Roche Diagnostics na analyzátoru Elecsys 2010 (Roche). Pro obě pohlaví byla vzata jednotná cut-off hodnota 125 pg . ml^-1, která na základě výsledků studií představuje dostatečnou diagnostickou správnost k vyloučení srdeční dysfunkce (doporučení výrobce). Osmolalita byla měřena na kryoskopickém osmometru Fiske 210 (Advanced Instruments, Inc.). Stanovení natria v séru a moči bylo prováděno na přístroji COBAS Integra 800 (Roche) iontově selektivními elektrodami. Kreatinin v séru a moči byl stanovován rovněž na analyzátoru COBAS Integra 800 (Roche) metodou Jaffé. Clearance kreatininu byla vypočítána podle obecného vztahu pro clearance s korekcí na tělesný povrch. Všechny vzorky byly zpracovávány neprodleně po doručení do laboratoře.

Výsledky byly zpracovány programem Statistika 7.0, StatSoft, Inc. (2004) STATISTICA (data analysis software systém, USA), version 7. U všech parametrů (u NT-proBNP po logaritmické transformaci) byla kromě příjmu tekutin prokázána normalita, proto bylo možné provést zpracování s využitím Shapiro-Wilksova testu. Porovnání hodnot NT-proBNP s referenční hodnotou bylo provedeno pomocí jednovýběrového t-testu. Pro určení závislosti mezi sledovanými parametry a NT- -proBNP byl použit Pearsonův korelační koeficient (R), který byl doplněný testem závislosti parametrů na hladině statistické významnosti p < 0,05.

Studie probíhala se souhlasem etické komise Krajské nemocnice Liberec.

Výsledky

V našem souboru pacientů jsme zjistili statisticky významně vyšší sérové hodnoty NT-proBNP proti udávané referenční hodnotě (průměrná hodnota ± směrodatná odchylka, SD, 316,8 ± 250,3 pg/ml, p = 0,005, graf 1). Přitom nedošlo k významné změně mezi hodnotami natrémie (p = 0,799, graf 2), ani sérové osmolality (p = 0,388, graf 3) mezi 1. a 2. dnem. Průměrná hodnota clearance kreatininu činila 2,1 ml . s^-1 (SD 0,63).

U pacientů byla udržována vyrovnaná bilance tekutin. Na měřitelném výdeji tekutin (průměr 3802 ± 1252 ml/24 hodin) se nejvíce podílela diuréza (průměr 3693 ± 1317 ml/24hodin), méně ztráta drenáží (průměr 80,6 ± 116,3 ml/24 hodin). Pouze 2 pacienti měli ztrátu tekutin teplotou (100 a 200 ml/24 hodin). Současně nebyla prokázána významná korelace mezi NT-proBNP a měřenými parametry vodního a natriového metabolismu (tab. 1).

Diskuse

Typickou oblastí vyšetřování natriuretických peptidů je kardiologie, kde našly využití nejen v diagnostice srdečního selhání [8], ale je známý i jejich prognostický význam [9]. Poněkud v pozadí zůstává, že jsou publikovány studie o vztahu natriuretických peptidů k akutnímu onemocněním mozku [10–15], zejména ke zvýšení natriurézy a následnému vývoji hyponatrémie u syndromu cerebrální ztráty soli – CSWS [10, 11].

Příčina zvýšení hladin natriuretických peptidů u onemocnění mozku je zatím nejasná, uvažuje se jak o cerebrální, tak kardiální etiologii. O srdečním původu se uvažuje proto, že exprese těchto peptidů je v myokardu daleko vyšší než v mozku [12] a také koncentrace natriuretických peptidů bývají v séru vyšší než v likvoru.

U SAK je uvažován také možný vliv hypervolémie nebo neurogenního plicního edému. Při zvýšení intrakraniálního tlaku se u pacientů zvyšují sérové hladiny ANP i BNP, a je tedy logická domněnka, že zvýšení natriuretických peptidů představuje adaptační odpověď na zvýšení intrakraniálního tlaku a na edém mozku [11]. V současné době je největší pozornost věnována sledování NP u subarachnoidálního krvácení [10–13]. Jedná se o onemocnění s často se vyskytující hyponatrémií (až u 30 % pacientů s akutním SAK, převážně CSWS). Je sledován vztah mezi NP, převážně BNP a vznikem hyponatrémie [10, 11]. Signifikantní změny jsou popisovány u symptomatických vazospasmů [12]. U našich pacientů byly zjištěny signifikantní změny NT-proBNP proti referenční hodnotě, aniž by došlo nejen ke vzniku hyponatrémie, ale dokonce nebyla zaznamenána ani signifikantní změna v hodnotě natrémie dalšího dne. Z toho vyplývá, že zvýšené hodnoty NT-proBNP neměly odezvu v natrémii. U žádného pacienta nedošlo ke vzniku hypoosmolální hyponatrémie typu CSWS. Zvýšená natriuréza odpovídala zvýšenému příjmu natria při osmoterapii hypertonickým roztokem natria.

Otevřenou otázkou zůstává příčina zvýšených hladin BNP. V našem souboru jsme měli jen pacienty bez onemocnění srdce s NYHA I a s renálními parametry v referenčním rozmezí. Současně nebyla zjištěna korelace NT-proBNP s příjmem tekutin a natria, ani se zvýšenou denní ztrátou natria močí. Můžeme proto usuzovat na cerebrální původ zvýšených hodnot BNP a současně na mnohem komplexnější spektrum působení NP.

Jsme si však vědomi, že naše práce je limitována malým počtem pacientů, retrospektivním charakterem studie a posouzením výkonnosti srdce jen podle klasifikace NYHA bez echokardiografického vyšetření.

V poslední době se oblast stanovení BNP rozšiřuje o další onemocnění mozku. Sviri publikoval zvýšené hodnoty u akutního traumatu mozku [14] a Jensen se zaměřil na sledování NT-proBNP jako prognostického markeru u akutní ischemické cévní mozkové příhody [15]. Neurointenzivní péče se tak stává další oblastí výzkumu NT-proBNP, a to nejen ve vztahu k hyponatrémii.

Závěr

Výsledky naší retrospektivní studie ukázaly signifikantní vzestup sérových hodnot NT-proBNP u akutního onemocněním mozku pacientů bez iontové dysbalance typu CSWS. NT-proBNP je nyní častěji vyšetřován v souvislosti se srdečním onemocněním, ale vzhledem k průkazu BNP v mozku je možno považovat akutní onemocnění mozku za další indikaci jeho vyšetření.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Věra Špatenková, Ph.D.
Neurocentrum JIP Krajská nemocnice
Husova 10
460 63 Liberec
e-mail: vera.spatenkova@nemlib.cz