Epidemiologie invazivní kandidózy a kandidémie – stále aktuální problém

V posledních několika desetiletích jsou významnou příčinou hematogenní sepse mykotické infekce. Invazivní mykózy jsou fatální hrozbou nejen pro neutropenické nemocné s hematologickými malignitami, ale také pro nemocné bez neutropenie na JIP, po operaci střev, po transplantaci solidních orgánů. Vzestup incidence invazivních kandidóz je pozorován od 80. let 20. století. Incidence koncem 90. let však postupně klesá, zejména u nemocných s hematologickými malignitami (akutní leukémie, transplantace kostní dřeně…), na jednotkách intenzivní péče je incidence rozdílná, podle typu JIP. Pokles souvisí jednak se širokým zavedením flukonazolu do profylaxe, jednak s rozvojem včasné empirické, respektive preemptivní léčby v souvislosti s poznáním rizikových faktorů vzniku oportunní mykózy. Mortalita na kandidózu je přesto stále velmi vysoká, dosahuje hodnot kolem 50 %.

Klinické projevy invazivní kandidózy nejsou specifické, proto základem úspěchu vždy bude vzdělaný ošetřující lékař, který by měl u rizikových nemocných na možnost invazivní mykózy myslet. Zlepšení současného stavu předpokládá zhodnocení rizikových faktorů, uplatnění nových diagnostických možností a včasné zahájení léčby.

Klíčová slova:
invazivní mykózy – kandidóza – incidence – mortalita – rizikové faktory – kandidémie – transplantace

Invazivní kandidóza a kandidémie jsou nejčastější mykotickou infekcí a negativně ovlivňují morbiditu i mortalitu v hematoonkologických a transplantačních centrech a na jednotkách intenzivní péče (JIP). Jde v naprosté většině o endogenní infekci, nejčastějším zdrojem je zažívací trakt [1]. V tabulce 1 jsou uvedeny nejčastější druhy kandid způsobující oportunní infekce u člověka.

Vzestupný trend výskytu kandidémie je pozorován od 80. let 20. století [3, 4], kdy se zpočátku celková incidence pohybovala mezi 2–5 %. Podle analýzy 25 tisíc hematogenních infekcí za období 1980–1989 došlo koncem sledovaného období k vzestupu incidence kandidémie o 219–487 %, s nejvyšším nárůstem ve velkých univerzitních nemocnicích [5, 6]. Weinberger [4] uvádí 2,7násobný růst celkové roční incidence v letech 1984–1993. Koncem 90. let již byly kandidy příčinou celkově 8–10 % nozokomiálních hematogenních infekcí [7]. Ve studii SCOPE (viz také tab. 1) z let 1995–1996 [8] byly kandidy příčinou sepse celkem v 8 % a zaujímaly 4. místo v pořadí etiologických agens. V pozdější analýze 24 179 hematogenních infekcí za sedmileté období 1997–2002 byly kandidy stále na 4. místě, avšak v hemokultuře byly izolovány již v 9 % [9] – tabulka 2. Spencer [10] publikoval výsledky studie EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care), ve které bylo v Evropě v jeden den analyzováno 10 038 nemocných z 1417 JIP z hlediska prevalence infekce. I tam byly kandidy 4. v pořadí, celkově byly izolovány u 17,1 % nemocných.

Od počátku 90. let, v souvislosti s profylaktickým zavedením flukonazolu, dochází postupně k celkovému snížení výskytu kandidémie [11, 12, 13, 14], celkové mortality i mortality na kandidózu. Pokles dokumentuje graf z JIP z období 1989–1999 [15] – graf 1; stejné údaje uvádí i další práce [16].

Pokles je pozorován u nemocných jak po transplantaci kostní dřeně [11, 17, 18–21], tak na některých JIP [22]. Jiná pracoviště sice dokumentují pokles incidence, avšak pokles mortality na kandidózu nepotvrzují [13, 23]. Další práce z období profylaxe flukonazolem dokumentují pokles mortality na kandidózu, ale bez ovlivnění celkové mortality [12, 24], stejné údaje se uvádějí i po transplantaci solidních orgánů – jater [25]. Souhrnný přehled o vývoji mortality na kandidózu recentně prezentoval Pfaller [26]. Trochu překvapivě konstatuje, že za posledních 20 let je mortalita na invazivní kandidózu prakticky stabilní, neměnná, kolem 0,4 úmrtí na 100 000 obyvatel.

Zajímavý je vývoj celkové mortality (crude mortality) a mortality na kandidózu (attributable mortality) na jednom pracovišti v intervalu 15 let. Wey [27] na souboru 88 nemocných s kandidémií, ve srovnání se stejným počtem kontrol, uvádí v letech 1983–1986 celkovou mortalitu 57% a mortalitu na kandidózu 38%, zatímco o 15 let později, v letech 1997–2001, na témže pracovišti dosáhla v souboru 108 nemocných a stejného počtu kontrol celková mortalita 61 % a mortalita na kandidózu 49 % [13].

I přes mírný pokles zůstává celková incidence kandidémie stále vysoká, zejména u non neutropenických nemocných na JIP [28, 29], s letalitou kolem 40–50 % [7, 13, 9, 23, 30, 31]. Nevýznamné rozdíly ve sledovaných údajích jsou dány charakterem pracoviště a velikostí nemocnice.

Z epidemiologických studií vyplývá, že v různých evropských státech je celková incidence kandidémie obdobná jako v USA. Orientaci při srovnání však ztěžuje různý způsob uvádění epidemiologických dat – v některých centrech je incidence uváděna na 100 000 obyvatel, v jiných centrech na 10 000 paciento-dní (tab. 3).

Změna spektra kandid

V 60.–80. letech 20. století převažovala Candida albicans (85–90 % všech případů kandidémie), koncem 80. let v některých centrech USA poklesl záchyt C. albicans pod 50 % [11], zatímco v ostatních případech byly izolovány non-albicans kandidy. Počátkem 90. let byla sice stále dominantním agens C. albicans [39], avšak v dalších letech většinou incidence C. albicans klesala a v relativně vyšším procentu se objevovaly non-albicans kmeny kandid (graf 2), a to jak v Americe (USA, Kanada, Jižní Amerika) [8, 22, 40, 41, 42, 43, 44], tak v Evropě [14, 23, 45, 46]. Jak celkový pokles výskytu kandidémie, tak i změna zastoupení jednotlivých druhů kandid izolovaných z hemokultur souvisí se širokým zavedením flukonazolu [11, 18, 19, 41, 42].

Při analýze 1116 JIP v USA bylo zachyceno celkem 2759 kandidémií [22] se signifikantním poklesem výskytu C. albicans (59 %, p < 0,001) a vzestupem Candida glabrata (12 %, p = 0,05) – graf 3. C. parapsilosis byla izolována v 11 %, C. tropicalis v 10 %, a kandidémie způsobená C. krusei byla zjištěna pouze v 1,2 %. Prakticky stejné výsledky s opačným pořadím C. glabrata a C. parapsilosis uvádí i Pfaller (viz tab. 1) [2], dominantní vzestup C. glabrata u neutropenických nemocných s hematologickými malignitami potvrzuje i Bodey [42].

Podobné výsledky jako globální studie Tricka [22] a Pfallera [2] přináší i méně rozsáhlá observační prospektivní studie z let 1995–1997 u non-neutropenických dospělých (n = 1447) a dětí (< 13 let, n= 144) s kandidémií [47]. Ta prokázala jako nejčastější agens kandidémie C. albicans u dospělých i dětí (45 % vs 49 %), u dospělých byla jako druhá nejčastější izolována C. glabrata (21 %), která byla u dětí naopak významně méně častá (6 %). U dětí převažovala v izolátech C. parapsilosis (34 %), ta však byla u dospělých zachycena v hemokultuře významně méně (12 %). Jako třetí byla nejčastěji izolována C. tropicalis, u dospělých ve 12 % a u dětí v 8 %. V této studii byla vyšší mortalita u dospělých (47 %) než u dětí (29 %). I celkové přežití v intervalu 3 měsíců bylo vyšší u dětí než u dospělých (76 % vs 54 %; p < 0,001), mortalita byla ovlivněna závažností celkového stavu podle APACHE II – graf 4.

Rozložení jednotlivých druhů kandid se liší i podle věkové skupiny – na rozdíl od dospělých se u novorozenců prakticky nevyskytuje C. glabrata, na dětské JIP převládá C. parapsilosis [2, 47, 48] s menším výskytem u starších dětí [37] – graf 5.

Údaje z Evropy

Souhrnné údaje zastoupení jednotlivých kmenů kandid v evropských zemích přináší tabulka 4. Ve Švýcarsku situaci dokumentuje Marchetti [49]. Ve výsledku studie z období let 1991–2000 ze 17 univerzitních nemocnic, které reprezentují 79 % všech hospitalizačních lůžek ve Švýcarsku, zachytil 1137 epizod kandidémií. Uvádí záchyt C. albicans v 66 %, 15 % C. glabrata, C. tropicalis 9 % a zjišťuje pokles incidence C. parapsilosis na 1 %, se stabilním ojedinělým nálezem C. krusei ve 2 %. Retrospektivní analýza 190 izolátů z pěti laboratoří ve Francii v okolí Lyonu [36] potvrdila v letech 1998–2001 sice nejvyšší záchyt C. albicans, ale „jen“ ve 49,5 %, dále následuje C. glabrata (12,6 %) a C. parapsilosis (12,1 %). U hematoonkologických nemocných byla nejčastější C. krusei (34 %) a C.  albicans pouze u 19 %. V 19 španělských nemocnicích prospektivně sledoval incidenci kandidémie a zastoupení jednotlivých kandid Pemán [48]. V souboru 290 kandidémií (80 dětí < 15 let) zachycených v letech 1997–1999 byly u dospělých a dětí nejčastěji zachyceny C.albicans (dospělí: 46 %; děti: 36,2 %), C. parapsilosis (dospělí: 21,9 %; děti: 50 %), C. tropicalis (dospělí: 12,8 %; děti: 3,75 %) a C. glabrata (dospělí: 10,1 %; děti: 5 %). Mortalita do 30. dne dosáhla 40,6 % a nejčastěji byla spojena s C. krusei (60 %). Podobně Almirante [7] potvrzuje výskyt C. albicans pod 50 %, na rozdíl od ostatních uvádí vyšší záchyt C. parapsilosis a naopak nízký výskyt C. glabrata. V závěru studie konstatuje, že výskyt jednotlivých kmenů kandid je v Evropě prakticky stejný. Bedini [23] dokumentuje pokles incidence C. albicans v souvislosti s profylaxí flukonazolem: udává 48,6% incidenci C. albicans zachycenou u nemocných bez profylaxe a 16,7% s profylaxí. Podobný pokles incidence při profylaxi flukonazolem zjistil u C. parapsilosis z 25,7 % na 12,5 %, ale naopak vzestup záchytu C. tropicalis z 12,9 % na 25 % a C. glabrata z 8,6 % na 25 %. Mortalita ve sledovaném souboru 30. den dosáhla 38,2 %, nejvyšší byla u hematologických nemocných (71,4 %) a u nemocných po transplantaci orgánů (50 %). S úmrtím byly nejčastěji spojeny infekce způsobené C. tropicalis a C. glabrata. Podobně nejvyšší mortalitu uvádíBen-Abraham při infekci C. glabrata [31]. Sendid [14] udává za desetileté období (1993–2003) neměnnou incidenci C. albicans a C. glabrata, avšak s nárůstem C. glabrata v dílčím období 1995–2000.

V České republice výskyt jednotlivých kmenů kandid v šesti velkých nemocnicích za půlroční období na přelomu roku 1995–1996 zmapoval Buchta [55] – graf 6 A, B.

Později se výskytem kandid zabýval Hamal [56], který za období 2000–2002 analyzoval nálezy z hemokultur z devíti velkých nemocnic. Od 476 nemocných získal 1045 pozitivních hemokultur, ve kterých byla nejčastěji zastoupena C. albicans (46,8 %), dále C. parapsilosis (19,7 %), C. tropicalis (15,8 %), C. glabrata (5,5 %) a C. krusei (4,8 %). Aktualizovaná data, zahrnující roky 2000–2006, již obsahují 2378 pozitivních hemokultur získaných od 1141 nemocných [57]. Za sledované sedmileté období je patrný mírný vzestup počtu kandidémií i vyšší počet vyšetřených nemocných (graf 7). V roce 2000 bylo celkem 188 pozitivních hemokultur od 118 nemocných, v roce 2001 byl poměr: počet hemokultur/počet nemocných 288/128; v roce 2002: 310/144; v roce 2003: 472/ 218; v roce 2004: 366/194; v roce 2005: 335/164 a v roce 2006 bylo získáno 419 pozitivních vzorků od 189 nemocných. Zda jde skutečně o reálný vzestup, nebo jsou uvedená data projevem vyšší vzdělanosti lékařů indikujících správná vyšetření u rizikových nemocných, je téma k diskusi. Průměrný výskyt jednotlivých druhů kandid – viz tab. 4. Autoři zdůrazňují signifikantní vzestup C. glabrata z 1,7 % v roce 2000 na 10,1 % v roce 2006.

Z velkých epidemiologických přehledů [7] tak vyplývá, že Candida albicans je stále nejčastějším agens kandidémie [2], z non-albicans kandid jsou nejčastěji v hemokultuře zachyceny kmeny – v USA C. glabrata [22], v Evropě a Kanadě C. parapsilosis a C. tropicalis [49, 44].

Data několika epidemiologických sledování, ukazující vývoj jednotlivých kmenů kandid izolovaných od nemocných na jednotkách intenzivní péče v období posledních dvou desetiletích, zpracoval Montravers [58] a údaje shrnuje tabulka 5.

Kdy myslet na kandidózu?

Klinické projevy invazivní kandidové infekce jsou nespecifické, různorodé, liší se podle orgánové lokalizace infekce. Závažným problémem jsou infekce systémové (orgánové, invazivní), s postižením parenchymatózních orgánů. Akutní diseminovaná kandidóza (dříve: hepatolienální kandidóza) na sebe upozorní vedle horečky (86 % nemocných), ikteru (29 %), nevolnosti a zvracení (25 %), průjmu (32 %), také bolestmi břicha (54 %), narůstající hepatosplenomegalií a vzestupem obstrukčních jaterních enzymů, zejména 3–5násobným zvýšením ALP (86 %) a GMT (50 %), a hepatocelulárních enzymů (50 %) [59]. Kandidóza ledvin se klinicky neliší od bakteriální nefritidy, vzácná je pneumonie. Nejčastější však bývá postižení sliznic zažívacího ústrojí, infekce z původně lokalizované (slizniční) formy často proniká do hlubších struktur tkáně, a stává se tak zdrojem invazivní formy.

Rizikové faktory vzniku invazivní kandidózy a kandidémie

Vzhledem k tomu, že klinické projevy invazivní kandidózy nejsou patognomonické a nelze je odlišit od infekce bakteriální, je nutné na tuto infekci myslet, a to zejména u imunologicky oslabených nemocných. Změna komenzální saprofytující kandidy v oportunní patogen je dána podmínkami, které umožní přemnožení kandid a uplatnění jejich virulence, to vše za předpokladu oslabení obranných mechanismů hostitele. Tyto podmínky – rizikové faktory – jsou shrnuty v tabulce 6.

Závěr

Epidemiologické studie jsou významnou součástí poznání reálné incidence invazivní kandidózy a kandidémie, a to i s vědomím, že určité procento stále uniká detekci, neboť nejsou vždy prováděna screeningová kultivační a další vyšetření. Z tabulky 4, která mapuje situaci v Evropě, je patrná stále dominantní role C. albicans. Při kolísajícím výskytu v jednotlivých státech se incidence pohybuje mezi 40–70 %. Není zcela jasná geografická prevalence jednotlivých druhů kandid (sever-jih), kterou by bylo možné očekávat vzhledem k rozdílnému podnebí. Při hlubší analýze jednotlivých studií je však rozdíl výskytu kandid patrný podle charakteru pracoviště – hematologie vs nemocní na JIP, tj. neutropeničtí nemocní vs nemocní bez neutropenie, avšak s jinými rizikovým i faktory.

Základní cílem této práce je připomenout závažné riziko invazivních mykóz, v tomto případě je uveden přehled incidence invazivní kandidózy. Při podhodnocení závažnosti problému invazivních mykóz na konkrétních pracovištích může dojít k přehlédnutí této infekce, zejména pro relativně nízkou incidenci ve srovnání s infekcemi bakteriálními. Sekční nález invazivní mykózy pak může být nemilým překvapením. Na tyto infekce je proto nutné myslet.

Došlo 7. 1. 2008.

Přijato 13. 1. 2008.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Haber, CSc.

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: janhaber@quick.cz