Nová bispecifická protilátka pro neutralizaci SARS-CoV-2 včetně jeho mutací
Neutralizační protilátky schopné vázat se na protein S koronaviru SARS-CoV-2 se jeví jako velmi slibná možnost léčby onemocnění COVID-19. Mezinárodní studie s českou účastí, jež byla na konci března publikována v časopisu Nature, přinesla novou bispecifickou protilátku, která se již osvědčila na myším modelu COVID-19.
Protilátky v léčbě a prevenci COVID-19
Preklinická data i výsledky klinických studií naznačují, že pro prevenci i léčbu onemocnění COVID-19 během fáze příznaků virové infekce se dají efektivně využít monoklonální protilátky. Upřednostňují se tzv. protilátkové koktejly (směsi 2 či více protilátek), a to z důvodu zvýšené účinnosti a prevence únikových mutací viru. Výroba protilátkových koktejlů však zvyšuje cenu a nároky na objem výrobních kapacit, a navíc komplikuje formulaci léčiva. Multispecifické protilátky, schopné vázat se na více epitopů současně, přitom kombinují v jedné molekule výhody protilátkových koktejlů.
Design bispecifické protilátky
Vědci s pomocí počítačových simulací navrhli rekombinantní IgG1 protilátku CoV-X2 se dvěma antigen-vazebnými fragmenty odvozenými ze známých neutralizačních protilátek (C121 a C135) izolovaných z rekonvalescentního séra pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19. Počítačová simulace předpověděla, že protilátka s touto strukturou je schopná se oběma vazebnými místy současně vázat na RNA-vazebné domény proteinu S a tím účinně blokovat jeho vazbu na receptor ACE2.
Laboratorní experimenty poté prokázaly, že protilátka se skutečně na protein S váže, a to včetně jeho mutantních variant. CoV-X2 se na izolovaný protein i testované pseudoviry (laboratorní modely se stejnými povrchovými proteiny, jako má virus zájmu, avšak bez jeho patogenních vlastností) vázala s větší účinností než obě protilátky, ze kterých je odvozená.
Při testech s infekčními viry protilátka účinně neutralizovala jak původní kmen viru SARS-CoV-2, tak jeho britskou, brazilskou a − s o něco nižší účinností − i jihoafrickou mutantní variantu.
Účinnost protilátky na zvířecích modelech
Pro testování protilátky byl použit speciálně vyvinutý myší kmen, který je schopen exprimovat lidské receptory ACE2 v buňkách horních i dolních cest dýchacích. Infekce těchto myší virem SARS-CoV-2 vede k postupnému úbytku na váze, patologiím dýchacího ústrojí připomínajícím těžký průběh COVID-19 u lidí a nutnosti utracení myší 8. den po infekci.
Při podání CoV-X2 těmto myším 1 den před infekcí koronavirem došlo k zachování tělesné hmotnosti, snížení detekovaného množství virové RNA a nebyly nalezeny histopatologické změny na plících zvířat. 5 dní po infekci byl infekční virus izolován u 5/6 kontrolních zvířat, jimž byla podána izotypová kontrola nebo některá z mateřských protilátek; ve skupině s podáním CoV-X2 byl přitom virus nalezen pouze u 1 zvířete z 10. Protektivní účinek protilátky zůstal zachován, i když byla podána 12 hodin po infekci.
Únikové mutace
Při experimentech in vitro byl při použití monoklonální protilátky pozorován vznik únikových mutací viru. To se potvrdilo i v myším modelu − při podání protilátky C121 byl u 5/5 myší izolován kmen viru s mutací E484D, jež vede k desetinásobnému snížení neutralizační schopnosti lidského séra. Tento kmen ve vzorku převládl a zachoval si patogenní vlastnosti.
Podání protilátky C135 k únikové mutaci nevedlo. U některých myší léčených CoV-X2 se i přes absenci příznaků onemocnění podařilo izolovat velmi malé množství virové RNA, u 6/13 vzorků se jednalo o původní kmen viru, pouze u 2 byl nalezen souběh původní a mutantní varianty, zvířata však nejevila příznaky onemocnění COVID-19.
Závěr
Nová plně humánní bispecifická protilátka CoV-X2 nabízí výhody koktejlu protilátek v jedné molekule. Osvědčila se jako účinná u myšího modelu onemocnění COVID-19, zvířata byla efektivně chráněna před příznaky onemocnění a u jedné z testovaných protilátek nedocházelo ani k únikovým mutacím viru.
(este)
Zdroj: De Gasparo R., Pedotti M., Simonelli L. et al. Bispecific IgG neutralizes SARS-CoV-2 variants and prevents escape in mice. Nature 2021 Mar 25, doi: 10.1038/s41586-021-03461-y [Epub ahead of print].
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
Důležité odkazy
- Informace pro zdravotníky MZ ČR
- Přehled situace v ČR: COVID-19
- Doporučení Státního zdravotního ústavu ČR
- Doporučení Sdružení praktických lékařů ČR
- Informace ČLnK
- Desatero zásad při respiračních onemocněních připravené ČLnK
- Mýty a fakta o COVID-19: přehledně od WHO
- Stanoviska Odborných společností ČLS JEP
- Řekněte mi, co jíte, a já vám řeknu, jaká je úroveň vaší kognice
- Původní český test ALBA pro odhalení mírných kognitivních deficitů získal certifikaci MZ ČR
- Duševní onemocnění se u teenagerů přenáší v rámci školní třídy
- Od kostiček k lidské kůži. Jak si postavit 3D biotiskárnu?
- Prof. Libor Grubhoffer: Nová varianta mpox je příležitostí pokročit v poznání původce varioly