Betaglukany jako „činky“ pro trénování imunitního systému i proti COVID-19?

Imunitní trénink

Pandemie způsobená virem COVID-19 zatím neustává a po roce je jasné, že bez vakcinace se konce nedočkáme. Mezitím se světové ekonomiky a výzkumné ústavy snaží přijít i s alternativními cestami, jak chránit populaci a jak povzbudit imunitní systém. Poslední výzkumy prokázaly, že i nespecifická imunita má určitou formu paměti, kterou dnes známe jako trained immunity (tento anglický výraz zatím nemá český ekvivalent, říkejme jí „trénovaná imunita“). Při ní imunitní buňky v reakci na první podnět procházejí sérií metabolických a epigenetických změn. Výsledkem je paměť vedoucí v případě setkání se sekundárním stimulem k zesílení imunitní reakce. Jednou z možností „trénování“ imunity je podávání betaglukanu.

Betaglukany jako programátoři imunitní reakce

Betaglukany jsou heterogenní skupinou polysacharidů vyskytující se v buněčné stěně bakterií, kvasinek a hub. Jednotlivé molekuly jsou propojeny pomocí glykosidových vazeb a vzniklé řetězce jsou více či méně rozvětveny. Betaglukany mohou být používány perorálně, intravenózně, subkutánně i intranazálně. Při perorálním užití se vážou na některé buňky střevního epitelu, jsou přeneseny střevní stěnou a dále roznášeny po těle pomocí lymfatických drah a krevního řečiště.

Po setkání s betaglukanem procházejí imunitní buňky epigenetickým přeprogramováním, jehož výsledkem je buněčná a metabolická aktivace a zvýšená produkce některých cytokinů. Při následném setkání s antigenem jsou tyto buňky naprogramovány k vyšší imunitní reakci, a to jak při bakteriální, tak i virové nákaze.

Vzhledem k tomu, že betaglukany lze používat perorálně, mají mimořádně nízké riziko vedlejších účinků a nepotřebují k aplikaci lékaře, stojí jejich využití k profylaktickému zvyšování obranných reakcí za vyzkoušení.

Klinický vliv betaglukanů na infekty

Betaglukany jsou zvláště účinné při snižování infekcí horních a dolních cest dýchacích. U prasat se podařilo prokázat výrazné snížení plicních problémů u nákazy virem prasečí chřipky, což by mohlo být způsobeno zvýšenou produkcí interferonu gamma. Podobné výsledky se podařilo prokázat i u myší, kde 14 dnů krmení betaglukanem nejen zvýšilo imunitní odpověď myší infikovaných virem chřipky, ale také snížilo úmrtnost v důsledku této nákazy.

Podobné závěry lze učinit i z klinických zkoušek na lidech. Betaglukany snížily závažnost příznaků infekcí horních cest dýchacích, snížily nemocnost dětí s chronickými respiračními problémy a počty infekcí dýchacího traktu u dětí a starých jedinců. U většiny těchto případů navíc došlo i k poklesu krevního tlaku, což by u pacientů s infekcí COVID-19 bylo výhodné.

Zatímco přesné mechanismy „trénované imunity“ ještě nejsou plně objasněny, data naznačují metabolické, epigenetické a mitochondriální změny. To plně odpovídá buněčným změnám zprostředkovaných vazbou betaglukanu na receptor dektin-1. Tyto změny a vzniklé účinky byly prokázány u vakcíny BCG a je více než pravděpodobné, že aplikace betaglukanu bude mít podobné účinky.

Potenciál pro boj s COVID-19 i jeho limitace

Virus SARS-CoV-2 se váže na buňky prostřednictvím proteinu ACE2, který se vyskytuje na membráně řady buněk plic, srdce, ledvin a močového měchýře. Na pozměněné buňky potom reagují buňky nespecifického imunitního systému, zejména makrofágy. Řada typů makrofágů má na svém povrchu také receptor ACE2, což znamená, že jsou na infekci citlivé. Je jasné, že schopnost makrofágů přežít infekci COVID-19 a optimálně edukovat adaptivní odpověď imunitního systému je pro úspěšnou ochranu organismu před infekcí klíčová. A právě tady se může uplatnit imunostimulační aktivita betaglukanů .

Informace o roli nespecifické imunity při nákaze COVID-19 jsou zatím neúplné, nicméně se zdá, že se skutečně uplatňuje. U některých pacientů ve vážném stadiu nemoci byl objeven nedostatek kompetentních adaptivních odpovědí a snížené počty lymfocytů CD4 a CD8, což vedlo k lymfopenii. V jiných případech byl ovšem pozorován pravý opak – příliš robustní imunitní odpověď vedoucí k cytokinové bouři.

Jednou z možných hypotéz vysvětlujících tyto rozdíly může být, že v počátečních stadiích se uplatňuje především nespecifická imunita, přičemž jejím hlavním významem je schopnost rychle aktivovat adaptivní odpověď typu T_H. Pokud makrofágy a dendritické buňky nedokáží stimulovat a vychovat T a B lymfocyty, snaží se infekci kontrolovat nadměrnou produkcí některých cytokinů, např. IL-6 a TNF-α. Následuje spuštění kaskády zánětlivých reakcí, což může končit cytokinovou bouří.

Nálezy vysokých hladin IL-6 a TNF-α u některých pacientů mohou tuto hypotézu podporovat. Další podporou jsou i nálezy experimentální infekce myší, kde existuje korelace mezi závažností onemocnění a nízkou kinetikou eliminace viru a zpomalené aktivace dendritických buněk v mízních uzlinách. Jedna podskupina plicních makrofágů dokonce inhibovala další vývoj imunitní odpovědi, což se podařilo zrušit podáváním nespecifického stimulátoru imunitní odpovědi. I když tyto výzkumy byly prováděny na zvířatech s použitím viru SARS-CoV, což je „pouhý“ příbuzný viru SARS-CoV-2, oba typy virů mají vysoký stupeň homologie RNA, takže lze předpokládat i podobný mechanismus účinku.

Zrychlení odpovědí i aktivace adaptivních komponent

Detailní studie plicních makrofágů zjistila, že v plicích docházelo ke snižování jejich počtu, což přesně korelovalo se závažností onemocnění. Ukazuje to, že plicní makrofágy jsou pro boj s infekcí mimořádně důležité. Další studie prokázala, že plicní makrofágy lze trénovat betaglukanem ke zvýšené aktivitě.

Můžeme tedy předpokládat, že vedle již dobře prokázaných imunologických účinků betaglukanu je pravděpodobné, že vzhledem k mechanismu působení nákazy virem SARS-CoV-2 může být role betaglukanu mimořádně důležitá nejen při primární stimulaci imunitních buněk k rychlejší eliminaci viru, ale také při aktivaci a vyzrávání adaptivních komponent imunitní odpovědi. Autoři mají hypotézu, že makrofágy a dendritické buňky, které díky betaglukanu podstoupily trained immunity, mají vyšší fagocytovou aktivitu, což vede nejen k lepší eliminaci, ale také k lepší prezentaci virových antigenů. Autoři usuzují, že nasazení betaglukanu vede k aktivaci makrofágů, dendritických a NK buněk, tím pádem zvyšuje základní odpověď na virovou infekci a posléze i adaptivní odpověď B a T lymfocytů − a to vede ke snížení délky a závažnosti onemocnění.

Jak již bylo uvedeno, je nutné věnovat pozornost i riziku vyvolání cytokinové bouře. SARS-CoV-2 má, podobně jako další koronaviry, schopnost vyvolat hyperzánětlivé stavy vyznačující se vysokou hladinou chemokinů a cytokinů. To ale nastává jen u nejzávažnějších průběhů onemocnění. Je tedy zřejmé, že rychlá a výkonná imunitní odpověď je nezbytná pro počáteční kontrolu infekce, a pokud tyto mechanismy selžou, začne probíhat nedostatečná imunitní odpověď, která vyústí v hyperzánětlivou reakci. Proto nasazení betaglukanu pro finální stadia onemocnění jistě není vhodné.

Otázka nespecifické imunity v závislosti na věku

Další zajímavou otázkou je vztah závažnosti onemocnění a věku. U dětí sice dochází k infekci virem SARS-CoV-2, ale ta jim obvykle způsobí relativně malé zdravotní problémy. Existují dvě hypotézy, které se snaží tuto otázku zodpovědět. Jedna z nich byla více méně objasněna v předchozích odstavcích, tj. nespecifická imunita dokáže vychovat imunitu specifickou, což v optimálním případě znamená schopnost organismu vypořádat se s nákazou. Pokud tyto mechanismy selžou, nastane hyperzánětlivá reakce a cytokinová bouře. Thymus začíná atrofovat kolem 20 let, což vede ke snížení produkce naivních T lymfocytů a ke zvýšení poměru více diferenciovaných T lymfocytů. Je tedy možné, že schopnost nespecifické imunity vychovávat imunitu specifickou s věkem klesá, což má za následek snížení jak T-buněčné odpovědi, tak i tvorby neutralizačních protilátek. Betaglukan by sice nedokázal zvýšit počet naivních T lymfocytů, ale zvyšuje prezentaci antigenu, a tím pádem celkově posiluje imunitní reakci.

Druhá hypotéza je založena na navození „trénované imunity“ díky rutinnímu očkování dětí, které ve většině zemí probíhá až do věku 18 let. Jedním z dokladů mohou být opakovaná pozorování nižší mortality v důsledku infekce u populací očkovaných vakcínou BCG. Zatím platí, že v zemích s rutinním očkováním BCG je průběh onemocnění COVID-19 mírnější. Jelikož dodatečné očkování BCG není vhodné pro pacienty s potlačeným imunitním systémem, zdá se, že nasazení betaglukanu vedoucí ke stimulaci přirozené imunity a následné výchově specifické imunity by mohlo být levným, a přitom efektivním krokem ke zvýšení obranyschopnosti organismu.

Závěrem

Plné porozumění mechanismům, které imunitní systém používá při obraně proti SARS-CoV-2, nepochybně pomůže jak preventivním, tak léčebným krokům. Betaglukan má prokazatelné antivirové účinky a je možné, že coby stimulátor trained immunity bude hrát významnou roli při vzniku adekvátní odpovědi. Z dostupných dat lze vyvodit, že betaglukany bude optimální nasadit v rámci profylaxe, kde bude využito procesů „trénované imunity“ k aktivaci imunitních buněk a celkovému posílení imunitních reakcí, což bude společně přispívat k prevenci infekce. Stejně tak mohou být betaglukany prospěšné při zmírňování průběhu choroby nízké a střední závažnosti.

Autoři předpokládají, že perorálně použitý betaglukan nabízí efektivní, levnou a bezpečnou cestu, jež podporuje imunitní systém. Pro objasnění přesných mechanismů účinku a nalezení optimální dávky bude třeba další výzkum a klinické zkoušky. Zároveň je nezbytné popsat limitace tohoto postupu, kdy betaglukan nebude doporučen, aby nedošlo k hyperzánětlivé reakci.

prof. RNDr. Václav Větvička, Ph.D.
Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Louisville

Zdroj: Geller A., Yan J. Could the induction of trained immunity by β-glucan serve as a defense against COVID-19? Front Immunol 2020 Jul 14; 11: 1782, doi: 10.3389/fimmu.2020.01782.