Vývoj využití pegylovaných růstových faktorů granulopoézy v klinické praxi – zkušenost onkologického centra od roku 2005

Souhrn

Východiska: Pegylované růstové faktory granulopoézy (pegylated granulocyte colony-stimulating factors – PGCSF), pegfilgrastim a lipegfilgrastim, mají zavedené indikace v profylaxi febrilní neutropenie (FN) po chemoterapii (CHT). Téměř dvě desetiletí od zavedení do praxe jsou příležitostí pro ověření vývoje jejich využití.

Soubor pacientů a metody: Retrospektivní analýza jednoho centra; pacienti s alespoň jednou a pro ně první aplikací PGCSF v letech 2005–2020 (n = 1 794); porovnání charakteristik Historické skupiny (2005–2010, n = 214) oproti početně srovnatelné Recentní (rok 2019, n = 222).

Výsledky: V období 2005–2020 bylo 1 794 pacientů s alespoň jednou první aplikací PGCSF. Historická skupina vs. Recentní: věk 50 (18–77) vs. 58 (23–84) let; ženy 79 vs. 66 %; dg. karcinom prsu a GIT 67 a 3 % vs. 29 a 25 %; primární profylaxe FN 45 vs. 62 %; CHT kurativní/neo-adjuvantní 75 vs. 61 %; CHT Q3W 94 vs. 53 %; CHT Q2W 2 vs. 36 %; CHT TAC/FEC/AC 57 vs. 25 %; FOLFOX/FOLFIRI ± anti-VEGF/-EGFR 0,5 vs. 16 % (vše uvedené p < 0,05); výskyt FN 4 vs. 0 %; leukopenie jako samostatný důvod vedoucí k odkladu CHT přes profylaktické podání PGCSF: 2,8 vs. 4,9 %; muskuloskeletální bolesti a artralgie 9 vs. 5 %; intolerance/alergie: 2 vs. 1 (vše uvedené statisticky n.s.).

Závěr: V r. 2019 prokazujeme oproti letům 2005–2010 narůst využití PGCSF s posunem k protokolům paliativní CHT a obecně méně rizikovým pro rozvoj FN. Účinnost a bezpečnost PGCSF odpovídaly závěrům z publikovaných studií. Podrobnější analýzy indikací u Q2W protokolů, obecně málo rizikových, či nečetných nestandardních situací mohou přinést další důležité poznatky a jsou tématy pro ideálně multicentrickou spolupráci.

Klíčová slova:

nežádoucí účinky – prevence – pegfilrastim – lipegfilgrastim – neutropenie

Úvod

Pegylované růstové faktory granulopoézy (pegylated granulocyte colony-stimulating factor – PGCSF), pegfilgrastim a lipegfilgrastim, jsou odbornými společnostmi a panely expertů doporučovány v profylaxi febrilní neutropenie (FN) po chemoterapii (CHT) s vyšším rizikem rozvoje FN ≥ 20 %, nebo 10–19 % s přidruženými riziky, jako jsou věk ≥ 65, pokročilé onkologické onemocnění a komorbidity, předcházející CHT nebo radioterapie, chemoradioterapie, přítomná neutropenie, špatný výkonnostní či nutriční stav, chirurgické výkony a nezhojené rány, závažná poškození slizničních a kožních bariér. Aplikace PGCSF je doporučována za 24 a nejdéle 72 hod po CHT, a ne dříve než 14 dní před ní, obecně tedy pro CHT protokoly Q3W [1–6]. S ohledem na adherenci k léčbě je příklon preferovat místo filgrastimu denně po dobu 10–14 (resp. 11) dní spíše jednorázově PGCSF [5,6]. Biosimilární léčiva jsou považována za efektivní, bezpečná a cenově dostupnější [2–6]. PGCSF snižují riziko FN, těžké neutropenie a tím i riziko snížení relativní dávkové intenzity CHT s možností zhoršení výsledků kurativních i paliativních CHT [5,7]. Objevuje se tak shoda o profylaxi s PGCSF u CHT s potenciálem těžké neutropenie (≤ 0,5×10⁹/l) a při záměru udržet dávkovou intenzitu CHT [6]. Pegfilgrastim (PFG) v primární profylaxi podle metaanalýzy snížil incidenci FN na 5 % (p < 0,0001) [8] a lipegfilgrastim (LFG) ji snížil na 2 a 2,4 % [9,10]. S ohledem na dlouhodobé využívání PGCSF v klinické praxi jsme iniciovali retrospektivní analýzu jejich reálného využití a trendů vývoje.

Metodika

Retrospektivní analýza elektronické databáze aplikací léčiv u pacientů se solidními malignitami v naší instituci od 1/2005 (první aplikace PGF v 9/2005) do 12/2020. Hodnoceni byli pacienti s alespoň jednou a pro ně historicky první aplikací PGCSF. Porovnáno bylo historické období zavádění PGCSF (rok 2005–2010) oproti početně srovnatelnému recentnímu období (rok 2019). Statistické porovnání provedeno s GraphPad statistics software (Fisherův test, t-test), statisticky významný rozdíl měl hodnotu p < 0,05.

Výsledky

V období 2005–2020 bylo celkem n = 1 794 pacientů s alespoň jednou první aplikací PGCSF: v období 2005–2010 celkem n = 214 (214 (100 %) originální PGF), v 2011–2015 n = 540 (517 (96 %) originální PGF; 23 (4 %) LFG), v 2016–2020 n = 1 040 (500 (48 %) a 303 (29 %) originální a biosimilární PGF; 237 (23 %) LFG). Historické období 2005–2010 zahrnovalo 214 pacientů s mediánem sledování 119 (1–217) měsíců a recentní období r. 2019 pak 223 pacientů s mediánem 42 (0–59) měsíců. V průběhu sledování bylo u recentní skupiny častější opakované využití PGCSF v jiné další linii CHT nebo změna molekuly PGCSF ve stejné linii: 22 vs. 4 % (p = 0,0001). Základní charakteristiky obou skupin a rozdíly shrnuje tab. 1.

V souboru historického období byl signifikantně nižší medián věku pacientů, vyšší zastoupení žen a četnější diagnóza karcinomu prsu, naopak v recentním období 2019 byly signifikantně četnější malignity GIT (dg. C15–C20). Indikace PGCSF v primární profylaxi FN byla signifikantně nižší v historickém období. V každé skupině byl jeden případ využití PGCSF pro terapii leukopenie/neutropenie (jednou šlo o leukopenii při terapii sunitinibem pro mRCC). V historickém období byl významně častěji kurativní záměr CHT a protokoly intervalů Q3W, v recentním pak dominoval záměr paliativní a v indikacích pro PGCSF se objevily nové intenzifikované protokoly (ddMVAC, FOLFIRINOX) a zřetelně pak zastoupení Q2W protokolů typu FOLFOX a FOLFIRI s nebo bez anti-VEGF/EGFR terapie.

Incidence FN přes aplikaci PGCSF byla častější u historické skupiny: 9/214 (4 %) vs. 0/222 (p = 0,0015). Srovnatelný byl výskyt leukopenie, jako důvodu samostatně uváděného pro odklad CHT přes profylaxi PGCSF: 6/214 (2,8 %) s intervaly hodnot leukocytů 2,6–3,8×10⁹/l vs. 11/222 (4,9 %) s hodnotami leukocytů 2,2–3,8×10⁹/l (p = 0,32).

Nežádoucí účinky ve vazbě na PGCSF byly v obou skupinách srovnatelné: muskuloskeletální bolesti a artralgie 19/214 (9 %) vs. 12/222 (5 %) (p = 0,19), subfebrilie 3/214 vs. 4/222, intolerance 1/214 vs. 1/222, alergie 1 (Neulasta) vs. 0. Maximální zdokumentované hodnoty leukocytů po PGCSF do zahájení následné CHT byly: 59,1 (den 15, protokol BEP) vs. 60,8 (den 8, BEP) ×10⁹/l. V rámci sledování historické skupiny byl u 1 pacienta (PGCSF v 2/2007) diagnostikován mnohočetný myelom v r. 2022, u 1 pacienta (PGCSF v 12/2010) folikulární lymfom v r. 2016, u 1 pacienta (PGCSF v 12/2009) recidiva středně těžké trombocytopenie a mírné leukopenie bez zjevné etiologie v r. 2017 (sledování hematologem). V recentní skupině roku 2019 byl u 1 pacienta rozvoj chronické idiopatické trombocytopenické purpury za 3 měsíce, u 1 pacienta myelodysplastický syndrom, u třech pacientů s CLL v době aplikace PGCSF nedošlo následně k žádnému negativnímu dopadu na průběh nemoci.

Diskuze

Při hodnocení našich výsledků je třeba brát v úvahu retrospektivní charakter analýzy, nicméně provedení v rámci jednoho centra se standardně vedenou elektronickou evidencí dat pacientů a vykazovaných léčiv nese vysokou míru spolehlivosti zdrojové dokumentace. Výsledky dokládají zjevný početní nárůst využití PGCSF u nových pacientů v průběhu let 2005–2020, a stejně i nárůst opakovaných využití v následných liniích CHT. Oproti historickému období prvních 5 let zavádění PGCSF do praxe je patrné rozšiřování doporučovaného využití do profylaxe primární, a častěji pak také do protokolů paliativního záměru CHT nebo s nižším rizikem rozvoje FN a s intervaly Q2W. Možnými důvody mohou být snazší faktická i cenová dostupnost PGCSF, nárůst zkušeností a důvěra v bezpečnost, snaha o udržení dávkové intenzity CHT nebo důslednější zohledňování kombinací rizikových faktorů u konkrétního pacienta, či snaha omezit opakované s.c. injekce krátkodobého filgrastimu. Přesné zodpovězení by vyžadovalo další analýzy a ideálně multicentrickou spolupráci k ověření obdobných trendů. Během sledování obou skupin nebyly zastiženy nezvyklé nežádoucí účinky, či komplikace, a to ani při nečetných nestandardních situacích (např. režimy Q1W, split-dose režimy, sunitinib).

Spolehlivost profylaxe FN lze hodnotit za velmi vysokou, v historické skupině (jen originální PGF) s omezeným výskytem a očekávatelným dle studií do 5 % [10], a dokonce bez výskytu při profylaxi v r. 2019. Případy leukopenie jako samostatného důvodu pro odklad CHT přes aplikaci PGCSF a s četností do 5 % by nejspíše mohly být reálně nižší, když ne vždy byla známa hodnota neutrofilů a významnost leukopenie a potřeba odkladu CHT mohla být ovlivněna i dalšími vlivy a subjektivním náhledem lékaře.

Závěr

Využití PGCSF v období 2005–2020 narůstalo s posunem k protokolům paliativní CHT a obecně méně rizikovým pro rozvoj FN. Účinnost a bezpečnost odpovídaly závěrům studií. Podrobnější analýzy indikací u protokolů Q2W, obecně málo rizikových a některých aktuálně nestandardních situací mohou přinést další důležité poznatky a jsou tématy pro ideálně multicentrickou spolupráci.

Podpořeno: Cooperatio ONCO