Neuroendokrinní nádory rekta

Souhrn

Rektální neuroendokrinní tumory, dle starší nomenklatury zvané rektální karcinoidy, nevyvolávají karcinoidový syndrom. Kolonoskopie je zlatým standardem pro diagnostiku těchto tumorů. Endosonografie je významná metoda pro hodnocení hloubky růstu, CT kolonografie a 111In-octreoscan pro staging nádoru. Minimálními požadavky pro biochemickou diagnostiku jsou sérový chromogranin A a kyselá fosfatáza. Pro malé tumory je postačující metodou lokální resekce, pro nádory > 2cm je indikována přední resekce. Nebyl prokázán benefit adjuvantní léčby. Pacienti s rektálními karcinoidy < 2cm mají velmi dobrou prognózu s dlouhodobým přežíváním.

Klíčová slova:
karcinoid – nádory rekta – chromogranin A – octreoscan – endosonografie – léčba

Úvod

Neuroendokrinní nádory (NET) rekta jsou podle starší terminologie Williamse a Sandlera z roku 1963 [1] řazeny k tzv. hindgut karcinoidům, což odkazuje na fakt, že část tlustého střeva distálně od středního úseku colon transversum až po rektum vznikla ze zadní části embryonálního střeva. Rektální karcinoidy jsou nejčastějšími hindgut karcinoidy a představují asi 1% všech anorektálních neoplazií.

Podle dat SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) z let 1992–1999 tvoří rektální karcinoidy 27,44% všech gastrointestinálních karcinoidů, což představuje nárůst v porovnání se staršími údaji z let 1973–1991, kdy rektální karcinoidy tvořily 15,33% gastrointestinálních karcinoidů [2–3]. Otázkou zůstává vliv omezených diagnostických možností ve starším období a dřívější malá povědomost o této entitě. Rektální karcinoidy se vyskytují u poměrně mladé populace, medián věku v době diagnózy činí 56,2 let. Postihují stejně často muže jako ženy. V porovnání s tím jsou NET proximální části tlustého střeva diagnostikovány ve vyšším věku, nejčastěji u mužů v sedmé dekádě, u žen jsou NET tlustého střeva diagnostikovány nejčastěji v páté dekádě [4]. Většinou bývají zjišťovány náhodně při rutinní sigmoideoskopii.

Endokrinně funkční nádory se v rektu a v proximální části tlustého střeva vyskytují velmi vzácně, neboť nádorové buňky neobsahují substance schopné vyvolat klinicky zjistitelné endokrinní projevy ve smyslu karcinoidového syndromu (např. téměř neobsahují serotonin, typický pro NET tenkého střeva). Na rozdíl od tenkého střeva nebývají NET v tlustém střevě multifokální. Je však nutno uvažovat o adenokarcinomu tlustého střeva jako o nádorové duplicitě u osob z karcinomových rodin, zejména u jedinců starších 40 let.

Klinicko patologický staging a WHO klasifikace

Základní rozdělení je shodné s jinými neuroendokrinními nádory (tab. 1).

Termín „benigní“ je ně­kte­rými patology považován v souvislosti s karcinoidy za sporný, neboť MKN-O klasifikace uvádí pro pátou pozici morfologického kódu s hodnotou „/1“ termín „nejisté, zda benigní, nebo maligní“.

ENETS návrh TNM klasifikace

TNM klasifikace existuje v návrhu, diskutuje se o ní a byla prezentována na konferenci ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) v Paříži v březnu 2008 (tab. 2, 3).

Biologické vlastnosti a prognóza

Prognóza karcinoidů rekta je relativně dobrá, neboť očekávané pětileté přežití dosahuje podle databáze SEER díky biologickým vlastnostem, dřívějšímu nástupu symptomů a včasnější diagnóze v průměru 80%. V době diagnózy je 75 až 85% karcinoidů rekta lokalizovaných. Vzdálené metastázy se vyskytují v 1,7 až 8,1% případů. Při lokalizované formě je pětileté přežití 84–90,8%. Při postižení regionálních uzlin však pětileté přežití klesá na 36,3–48,9% a na 20,6–32,3% u metastazujících forem, které jsou ovšem vzácné. S tím kontrastuje prognóza karcinoidů proximální části tlustého střeva, tedy céka, colon ascendens a proximální části colon transversum, která je naopak poměrně nepříznivá, neboť pětileté přežití NET v proximální lokalizaci tlustého střeva se pohybuje mezi 40 a 70%. Pro srovnání celkové pětileté přežití u všech gastrointestinálních karcinoidů činí asi 67% (tab. 4).

Hlavními faktory ovlivňujícími prognózu NET rekta je velikost tumoru a histologický nález. Rektální tumory < 1cm metastazují jen výjimečně, tumory velké 1–2cm mají riziko metastazování do lymfatických uzlin asi v 5%. Faktory zvyšující riziko metastazování jsou velikost nádoru > 2cm, špatná diferenciace, invaze do muscularis mucosae, angioinvaze, perineurální invaze, invaze do lymfatického systému, angiogeneze, přítomnost buněčných atypií, vyšší mitotický a proliferační index podle Ki-67 a staging nádoru. Tumory mají tendenci metastazovat do regionálních lymfatických uzlin, do jater a vzácně do skeletu.

Patologie a genetika

V rámci dobře diferencovaných NET tlustého střeva a rekta existují dva typy [9]: tumory obsahující EC buňky a tumory obsahující L buňky.

NET v proximální části tlustého střeva jsou většinou tvořeny EC buňkami. Rektální NET jsou naproti tomu tvořeny především L buňkami, obsahujícími peptidy blízké glicentinu, glukagonu a peptidu PYY a jejich prekurzory, serotonin je přítomný vzácně. Další peptidy, jako synaptofyzin a chromogranin A, jsou vyšetřovány rutinně imunohistochemicky.

Rektální karcinoidy vyrůstají z hlouběji uložených částí slizničních žlázek. Mají vzhled hladkých, okrouhlých submukózních uzlů anebo fokálních ložisek ztluštění submukózy normální či žlutavé barvy. Jsou velké od několika milimetrů do několika centimetrů. Nacházejí se ve vzdálenosti 4–20cm od linea dentata na přední či laterální stěně rekta.

Histologie: Dobře diferencované neuroendokrinní tumory (WHO skupina 1) [5] tvoří uniformní buňky s malým počtem mitóz, uspořádané jako podslizniční shluky nebo pruhy s omezenou invazí do lymfatik, bez produkce mucinu, bez angioinvaze, perineurální invaze či prorůstání za muscularis propria [6]. Mitotický index Ki67 je nízký, nepřesahuje 2% [7–8].

Podobný obraz je u dobře diferencovaných neuroendokrinních karcinomů (WHO skupina 2), jež však mají vyšší mitotický index, vykazují invazi do lymfatického systému, angioinvazi a hlubší invazi do střevní stěny. Tento typ nádoru tvoří trabekulární buněčné formace. V porovnání s tím nádorové buňky u dobře diferencovaných neuroendokrinních tumorů proximální části tlustého střeva tvoří solidní formace.

Málo diferencované malobuněčné neuroendokrinní karcinomy (WHO skupina 3) mají solidní strukturu s centrálními nekrózami, buněčnou atypií, vysoký mitotický a proliferační index Ki67 (vyšší než 10%, ale nezřídka i nad 50%), vykazují invazi do střevní stěny, lymfatik, angioinvazi [6] a perineurální invazi. Bývá prokazován mucin, enteroglukagon a hormony příbuzné pankreatickému polypeptidu, ale nikoli serotonin. Buňky mohou vykazovat pozitivitu barvení na neuron-specifickou enolázu nebo PGP 9.5. Dále bývá typicky přítomen synaptofyzin v malých vesikulích a chromogranin A v sekrečních granulích. U málo diferencovaných NET je též vhodný marker p53. V 80–100% NET rekta je exprimována prostatická specifická kyselá fosfatáza, lze jí užít jako onkomarker. Specializované laboratoře mohou stanovit somatostatinové receptory subtyp 2A (existuje celkem 5 subtypů: SSTR1 až SSTR5). Choriogonadotropin (β-hCG) může mít vztah k malignímu potenciálu nádoru.

Minimální histopatologický konsenzus: Histologická klasifikace vychází z WHO kritérií, v rámci minimálních požadavků na imunohistochemické vyšetření NET je nutno provést vyšetření chromograninu, synaptofyzinu a vyšetření proliferačního indexu Ki67 [8–10].

Genetické vyšetření: Genetické anomálie nejsou popisovány, genetická vyšetření se rutinně neprovádějí. Neuroendokrinní tumory rekta a tlustého střeva se prakticky vůbec nevyskytují v rámci mnohočetné adenomatózy (tab. 5).

Klinické projevy

Asi ve 40% jsou NET rekta náhodně zjištěny při endoskopickém vyšetření provedeném z různých důvodů. Jindy se tumor manifestuje přítomností krve ve stolici, rektálním syndromem (tenesmus, rektální dyskomfort nebo bolest), vzácně projevy střevní obstrukce. NET rekta jsou endokrinně prakticky vždy němé, nevyvolávají karcinoidový syndrom.

Podmínkou pro vznik karcinoidového syndromu by mimo přítomnost jaterních metastáz byla přítomnost enterochromafinních buněk s produkcí serotoninu, ale nádory v této lokalizaci serotonin prakticky neobsahují. Proto metastatická nemoc může být i delší dobu klinicky němá, později se manifestuje hepatomegalií, bolestmi břicha v pravém horním kvadrantu, nechutenstvím, hubnutím, slabostí, karcinoidový syndrom nebývá přítomen [11].

Diagnostika

Laboratorní vyšetření

Kyselina 5-hydroxyindoloctová (5-HIOK) ve 24hodinovém sběru moči je většinou normální. U malých primárních nádorů je sérový chromogranin A v mezích normy, u větších primárních nádorů a u metastatické nemoci bývá sérový chromogranin A (S-CgA) zvýšen. Stupeň jeho navýšení může odrážet rozsah nádorového postižení. Tumory vykazují pozitivitu prostata-specifické kyselé fosfatázy a β-hCG. Může být zvýšený i pankreatický polypeptid a enteroglukagon. Minimálním požadavkem pro vyšetření je dle ENETS vyšetření S-CgA a kyselé fosfatázy [12].

Endoskopie

Většina lézí je v rektu diagnostikována endoskopicky. Ložiska lze je odstranit polypektomií s histologickým potvrzením diagnózy. Kolonoskopie je zlatým standardem pro diagnózu, staging a bližší určení kolorektálních NET. V rámci stagingu je třeba vyloučit přítomnost synchronních karcinomů. Všechny polypy je nutno odstranit anebo, v případě nemožnosti kompletního odstranění, bioptovat a označit pro budoucí chirurgické či endoskopické snesení. Centrální vklesliny sliznice nebo ulcerace jsou známkami možného maligního potenciálu.

Irrigografie, CT kolonografie

CT kolonografie může prokázat infiltraci perirektálního tuku, perirektální fascie anebo infiltraci perirektálních a pararektálních lymfatických uzlin. Pozitivní nález musí být ověřen kolonoskopicky a potvrzen histologickým vyšetřením. Irigografie má doplňkový význam.

Endorektální endosonografie

Endorektální endosonografie je užitečná pro předoperační vyšetření rektálních karcinoidů. Vyšetření může ukázat velikost nádoru, hloubku invaze a případné postižení pararektálních lymfatických uzlin [13].

Transabdominální ultrazvuk

Nemá větší přínos pro diagnostiku primárního tumoru, může však detekovat případné jaterní metastázy a usnadnit jejich biopsii.

Počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MR)

Obě tyto modality jsou senzitivnější nežli ultrazvuk. Víceřezové (multislice) trifázické CT je nejužitečnější pro staging, pokud jde o detekci případných lézí hrudníku či břicha. Podle ně­kte­rých autorů je MR nadřazena CT, pokud jde o detekci jaterních metastáz, ale jiní obě metody považují za srovnatelné. Každý rektální tumor, který nebyl kompletně odstraněn při endoskopii, musí být vyšetřen endosonograficky a pomocí CT či MR s posouzením lokálního šíření do okolních pánevních struktur a s posouzením resekability.

¹¹¹In-octreoscan

Senzitivita octreoscanu pro detekci primárního rektálního nádoru není dosud přesně známa. Vyšetření je zásadní pro staging a pro detekci jaterních metastáz. Dediferencované NET s malou expresí somatostatinových receptorů nemusí akumulovat radionuklid, nádorová ložiska zde nemusí být proto vizualizována. Pozitivita octreoscanu, podmíněná přítomností somatostatinových receptorů na povrchu nádorových buněk, predikuje i možnou odpověď na případnou léčbu analogy octreotidu u pokročilých forem. Octreoscan je možno na vybavených pracovištích využít intraoperačně při detekci malých nádorů anebo k detekci reziduálních metastáz do lymfatických uzlin [14]. Vhodné, leč velmi málo dostupné vyšetření pro diferencovaný NET je ⁶⁸gallium DOTA octreotate.

Pozitronová emisní tomografie (PET)

Málo diferencované rychle rostoucí tumory lze vizualizovat pomocí 18-fluorodeoxyglukózy. Dobře diferencované NET mají nízký metabolický obrat, a proto nemusí být tímto radionuklidem zobrazeny.

Poznámky ke stagingu: Je li rektální tumor malý, s rozměry < 10mm a s nízkým proliferačním indexem Ki67, není další staging zpravidla nutný. Pokud byla kolonoskopie neúplná, je třeba provést doplňující CT kolonografii. Minimální požadavky na detekci NET tlustého střeva zahrnují kolonoskopii s biopsií a s kontrastním CT vyšetřením břicha a malé pánve (schéma 1).

Terapie

Chirurgická léčba

Lokalizovaný nález

Jediný kurativní přístup je radikální odstranění lokalizovaného nádoru. Malé rektální karcinoidy většinou nemetastazují, a proto endoskopické odstranění či metodu transanální endoskopické mikrochirurgie (TEM) lze považovat za kurativní léčebné postupy [15–16]. TEM je minimálně invazivní mikrochirurgická technika umožňující odstraňovat nádory ve vzdálenosti 4–18cm od anu [17].

Léze menší než < 1cm metastazují vzácně, u < 3% případů v dlouhodobém sledování. Tyto malé léze představují asi 80% všech případů rektálních karcinoidů. Mohou být odstraněny kompletně endoskopicky nebo transanální resekcí [18]. Podmínkou je absence invaze do muscularis propria, absence centrální indurace či ulcerace [19] potvrzená endosonograficky. V případě endosonograficky potvrzené lokální invaze nebývá standardní polypektomie dostatečným opatřením. Transanální resekce je možná u výše situovaných lézí a umožňuje resekci celé vrstvy sliznice a svaloviny [20]. Přední resekce je dle ně­kte­rých autorů zbytečně razantní, s nepříznivým poměrem rizika vůči benefitu.

Tumory o velikosti 1–2cm představují asi 10% případů karcinoidů rekta. Další vývoj je nejistý, k metastazování dochází v 10–15%. Proto jsou i poněkud rozporné názory na operační postupy. Většinou se doporučuje široká excize s vyloučením invaze do svaloviny střevní stěny. Někteří doporučují lokální či radikální chirurgický výkon [20–21], většinou ale tumory do 2cm velikosti mají nízký mitotický index, nevykazují invazi přes lamina propria, a proto je možno tumory odstranit lokální resekcí [22–23]. V úvahu tedy připadá endoskopické odstranění, transanální excize vs přední resekce podle konkrétních okolností.

V rozhodnutí může pomoci histologické a histochemické vyšetření nádorové tkáně a endosonografické vyšetření nádorové léze. Ně­kte­ré studie neprokázaly prospěch z agresivních léčebných postupů, ovšem u high grade tumorů je nutné uvážit extenzivnější výkon [21,23–24].

Léze větší než 2cm představují necelých 10% případů NET rekta. Mají významně vyšší metastatický potenciál pohybující se mezi 60 a 80%, s častou přítomností invaze muscularis propria. Chirurgická léčba je v principu podobná jako u adenokarcinomu [21–23]. V praxi se používá totální mezorektální excise s kurativním léčebným záměrem, přední resekce. Vliv na přežití není dosud znám. Lokální odstranění primárního NET rekta u generalizovaného nádoru může mít paliativní efekt. Lokoregionální resekce u radikálně inoperabilních forem může mít rovněž paliativní účinek při ovlivnění lokálních symptomů a pánevního postižení, ovšem bez zlepšení přežití [25].

Paliativní léčba u pokročilých forem onemocnění

Vodítkem v rozhodovacím procesu u paliativní péče je kvalita života pacienta. NET metastazují většinou do jater. Léčba v podstatě zahrnuje postupy používané u generalizovaného onemocnění NET jiné lokalizace v zažívacím traktu: (chemo-)embolizace, chirurgická cytoredukce, resekce jaterních metastáz, radiofrekvenční ablace [26].

V porovnání s NET tenkého střeva a proximální částí tlustého střeva je desmoplastická reakce u generalizovaného NET rekta málo častá, a proto zde problémy se strangulací střevních kliček adhezemi či ischemické komplikace většinou není třeba řešit.

Bioterapie

I když rektální NET exprimují somatostatinové receptoty, nejsou analoga paušálně indikována. Hlavní indikací k aplikaci analog je karcinoidový syndrom, ten však není u rektálních karcinoidů častý. V ně­kte­rých případech se zahajuje aplikace analog se snahou docílit tumoristatický efekt. Taková léčba by měla probíhat v rámci kontrolované klinické studie, v principu se to týká i interferonu alfa [27].

Systémová chemoterapie

Není u dobře diferencovaných NET rekta indikována, výjimečně se u progredujících neoplazií doporučuje 5-fluorouracil se streptozotocinem, ten však v ČR není běžně dostupný. Navíc procento léčebných odpovědí je nízké – < 25%. U rychle progredujících, málo diferencovaných NET se aplikuje kombinace cisplatiny s etopozidem. Léčebná odpověď je > 50%, ale procento časných relapsů je značné. Nově se v rámci klinického výzkumu aplikují antiangiogenetické látky či inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) neboli rapaloga (analoga rapamycinu), např. everolimus, v kombinaci s analogy somatostatinu. Intracelulární protein mTOR hraje ústřední roli v řízení buněčného růstu a proteosyntéze. Jeho inhibicí ve spojení s dalším léčebným zásahem, např. aplikací analoga somatostatinu, může být docíleno tumoristatického efektu nádoru. U karcinoidů rekta však nejsou s touto kombinací větší klinické zkušenosti.

Peptidová receptorová radionuklidová terapie (PRRT)

Tak jako u NET jiných lokalizací přichází v úvahu u radikálně inoperabilních nádorů s pozitivitou octreoscanu. Používají se čisté beta zářiče ⁹⁰Yttrium nebo ¹⁷⁷Lutetium navázané na somatostatinová analoga octerotid či octreotate [28–29]. Na rozdíl od generalizovaných karcinoidů tenkého střeva však u NET rekta není s touto léčbou dostatek zkušeností. V úvahu dále přichází cílené ozáření jaterních metastáz metodou SIRT (selective internal radiation therapy) se zavedením mikrosfér pryskyřice s navázaným ⁹⁰Yttriem do větví arteria hepatica zásobujícím jaterní metastázy. Tato metoda se rovněž zavádí do klinického použití, je však cenově nákladná a není ve světě většinou hrazena pojišťovnami. Pozitivita octreo­scanu pro realizaci léčby touto modalitou není nutná.

Adjuvantní terapie

Dle dosavadních zkušeností není indikována. Lze uvažovat o adjuvantní chemoterapii u málo diferencovaných tumorů, není li jisté, zda chirurgický výkon byl dostatečně radikální [23] (schéma 2).

Kontroly po chirurgickém nebo endoskopickém odstranění tumoru (dle ENETS):

Pokud je chirurgický výkon radikální, jsou výsledky dlouhodobého přežívání velmi dobré i u větších nádorů.

Dispenzarizace pacientů by měla být trvalá i u příznivých forem NET rekta s ohledem na fakt, že vznik metastatické nemoci bývá popisován po 5–10 i více letech, i když ENETS doporučuje ponechat tumory o velikosti < 1cm bez dalších kontrol a tumory o velikosti < 2cm jen v případě rizikových faktorů (angioinvaze, perineurální růst, invaze do muscularis mucosae, atypie v histologii).

Frekvence kontrol

• a) U nemocných s nižším rizikem se provádí octreoscan a sérové markery v prvním roce a dále ročně.
• b) U ostatních případů každých 4–6 měsíců první rok, dále alespoň 1krát ročně.

V rámci kontrol se provádí endoskopická vyšetření, dle potřeby rektální endosonografie a vyšetření onkomarkerů. Z markerů jde o vyšetření sérového chromograninu A a kyselé fosfatázy v séru. Jiné onkomarkery mohou být zvýšené, ale v rutinní praxi se jejich vyšetření neprovádí. 5-HIOK ve 24hodinovém sběru moči je většinou u rektální NET negativní, a proto ji není třeba v rámci kontrol většinou provádět. Při restagingu nebo podezření na metastatickou nemoc je nutno provést CT či MR a octreoscan.

Závěr

Rektální neuroendokrinní nádory (karcinoidy) jsou poměrně vzácné. Mají maligní potenciál, jež je zřetelně nižší nežli u karcinoidů proximální části tlustého střeva. U rektálních karcinoidů nebývá přítomen karcinoidový syndrom. Většina tumorů je diagnostikována endoskopicky, lokální staging se provádí endosonograficky. Vzdálené metastázy lze detekovat obvyklými zobrazovacími metodami, u NET má pak zvláštní význam octreoscan. Kurativní léčbou je radikální chirurgické odstranění a u malých nádorů endoskopické odstranění. Paliativní léčba spočívá v ablační terapii, jako jsou embolizace nádoru, radiofrekvenční ablace, chirurgická cytoredukce či resekce jaterních metastáz. S terapií analogy somatostatinu či s chemoterapií není větší zkušenost vzhledem k ojedinělým případům generalizace rektálních NET.

Článek byl vytvořen v rámci výzkumného záměru MŠMT 00216200808.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.
The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Oldřich Louthan
IV. interní klinika
1. lékařské fakulty UK a VFN v Praze
U nemocnice 2
128 08 Praha 2
e-mail: louthan@post.cz