Zlepšil se osud gravidit žen s pregestačním diabetes mellitus za deset let?

Souhrn

Úvod:
I přes medicínský pokrok studie z řady zemí ukazují na přetrvávající zvýšené riziko perinatální morbidity i mortality potomků diabetických matek. V České republice nebyla publikována data o osudu gravidit žen s diabetes mellitus 1. a 2. typu (pregestační DM). Cílem práce bylo zhodnotit osud gravidit žen s pregestačním DM a jejich potomků a zjistit, zda se zlepšil s odstupem 10 let.

Metodika:
Retrospektivní zhodnocení osudu gravidit žen s pregestačním DM sledovaných ve FN Plzeň v období let 2000–2009 (skupina A, n = 107) a porovnání s obdobím let 1990–1997 (skupina B, n = 39). Ze statistických testů byl použitý Wilcoxonův test nepárový, kontingenční tabulky, logistická regrese – metoda step-wise a lineární mnohočetná regrese metoda step-wise.

Výsledky:
Data jsou uvedena jako medián (1., 3. kvartil). Ženy ve skupině A jsou starší 28 (25, 31) vs 25 (22, 27) let, p = 0,01. Jinak se skupiny statisticky významně neliší dobou trvání diabetu, BMI, zastoupením žen s DM 2. typu. V A skupině byla dosažena lepší kompenzace DM (dle HbA_1c mmol/mol) ve všech trimestrech – 1. trimestr: 59 (47, 67) vs 66 (56, 76), 2. trimestr: 46 (40, 52) vs 54 (48, 59) a 3. trimestr: 46 (40, 51) vs 53 (47, 60), p = 0,01. Klesl počet porodů sekcí 65,2 % vs 87,5 %, p < 0,05, po adjustaci na věk a dobu trvání diabetu i výskyt respiratory distress syndromu 8,9 % vs 18,2 %, p < 0,05. Klesající trend byl zaznamenán i ve výskytu porodů před 34. gestačním týdnem (1,1 % vs 6,3 %) a neonatální mortalitě (1,1 % vs 2,9 %), ale rozdíly nejsou statisticky významné.

Závěr:
Dosažená lepší kompenzace diabetu vedla pouze k částečnému zlepšení průběhu gravidity a osudu potomků diabetických matek.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 1. a 2. typu – novorozenec diabetické matky – pregestační diabetes – těhotenství

Úvod

I přes medicínský pokrok v diabetologii, gynekologii a perinatologii studie z řady zemí ukazují na přetrvávající zvýšené riziko perinatální morbidity [1,2] i mortality potomků diabetických matek [3–5]. Při poskytování informací o působení diabetes mellitus na graviditu je lékař postaven před nelehkou úlohu. Na jedné straně má povinnost budoucí matku plně informovat o všech rizicích (včetně zvýšeného rizika vývojových vad, zvýšeného rizika nevysvětlitelného úmrtí plodu na konci gravidity apod), na druhé straně podat tyto informace šetrně a ukázat cestu jak riziko minimalizovat. Přesnost a recentnost dat je důležitá. V České republice dosud nebyla publikována data o osudu gravidit žen s diabetes mellitus (DM) 1. a 2. typu (pregestačním DM). Cílem naší práce bylo zjistit osud gravidit žen s pregestačním DM a jejich dětí a zjistit, zda se osud zlepšil s odstupem 10 let.

Metodika

V retrospektivní studii jsme hodnotili průběh gravidit žen s pregestačním DM sledovaných v Diabetologickém a Perinatologickém centru FN Plzeň v období let 2000–2009 (skupina A, n = 107) a osud jejich potomků. Údaje byly porovnány s obdobím let 1990–1997 (skupina B, n = 39). Informace jsme získali z dokumentace pacientek a jejich potomků, od roku 2002 také z počítačové databáze. Porovnávali jsme charakteristiku pacientek (věk, dobu trvání DM, počet žen s DM 2. typu, body mass index – BMI). Kompenzaci DM jsme posuzovali dle hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Za normální hodnoty HbA_1c pro nediabetickou negravidní populaci jsou uváděny hodnoty 20,0–42,0 mmol/mol. Při hodnocení osudu gravidity nás zajímal počet spontánních či indukovaných abortů (pro vývojové vady), průběh porodu (gestační stáří, počet spontánních porodů a porodů císařským řezem), výskyt předčasných porodů, neonatální morbidita a mortalita. Další sledované parametry byly definovány jako: předčasný porod = porod před hranici donošenosti (tj. 37 týdnů + 0 dnů), neonatální mortalita = počet mrtvorozených plodů s hmotností ≥ 1 000 g (pozn. autorů: použita starší definice vzhledem k datu sběru dat, nyní platí ≥ 500 g) a zemřelých novorozenců do 7 dnů života na 1 000 narozených; porodní hmotnost větší než odpovídá gestačnímu stáří (large for gestational age – LGA) = porodní hmotnost > 90. percentil; neonatální hypoglykemie = glykemie < 2,2 mmol/l (hranice diskutabilní podle stáří novorozence, ale použití této hranice převažuje v zahraniční literatuře). Ze statistických testů jsme použili Wilcoxonův test nepárový, kontingenční tabulky, logistickou regresi – metoda step-wise a lineární mnohočetnou regresi metoda step-wise.

Výsledky

Porovnání charakteristik obou skupin pacientek

Data jsou uvedena jako medián (1. a 3. kvartil). Skupina A (roky 2000–2009) je starší 28 (25; 31) vs 25 (22; 27) let, p = 0,01. Jinak se skupiny neliší dobou trvání diabetu, BMI, zastoupením žen s DM 2. typu. Kompletní data uvádíme v tab. 1. U žen skupiny A byla dosažena signifikantně lepší kompenzace diabetu (HbA_1c) ve všech trimestrech (tab. 1). 

Porovnání průběhu porodu a osudu potomků diabetických matek

Klesl počet porodů sekcí 65,2 % vs 87,5 %, p < 0,05. Je pozorován trend k poklesu počtu porodů před 34. gestačním týdnem (1,1 % vs 6,3 %), k syndromu dechové tísně (respiratory distress syndrome – RDS) (8,9 % vs 18,2 %) a perinatální úmrtnosti (1,1 % vs 2,9 %), rozdíly nejsou statisticky významné (tab. 2). Po adjustaci na věk, typ diabetu, trvání diabetu, BMI a dobu sledování byl potvrzen ve skupině A statisticky významně nižší výskyt porodů císařským řezem (p < 0,05) a RDS u žen s kratší dobou trvání diabetu (p < 0,05). V obou souborech se vyskytl jeden porod mrtvého dítěte, v souboru A z důvodu abrupce placenty, v souboru B příčina úmrtí nebyla objasněna. 

Diskuse

V souboru A (roky 2000–2009) byla dosažena statisticky výrazně lepší kompenzace DM (dle HbA_1c) ve všech trimestrech. Nelze pojmenovat konkrétní faktor jednoznačně zodpovědný za tento příznivý vývoj. Neměnilo se doporučení intenzity selfmonitoringu (kontroly glykemie). Mohli bychom pomýšlet na příznivý vliv častějšího používaní inzulinových analog či léčby DM pomocí inzulinové pumpy. V souboru B (roky 1990–1997) sice nemáme kompletní data o používání inzulinových analog či inzulinových pump, ale v graviditě pro tyto léčebné modality či režimy není jednoznačně prokázáno dosažení lepších hodnot HbA_1c ve srovnání s intenzifikovaným inzulinovým režimem s humánním inzulinem [6–8]. Nelze to považovat za vysvětlující faktor. Ve skupině A měly ženy nižší glykovaný hemoglobin již v 1. trimestru. Lze předpokládat příznivý vliv edukace pacientek již před graviditou. Je prokázáno, že plánování gravidity s prekoncepční péčí je asociováno s lepší kompenzací diabetu na začátku gravidity a snižuje výskyt závažných komplikací (malformace, mrtvorozenost, neonatální úmrtnost, porody před 34. gestačním týdnem) [9]. Ale data o plánování gravidity nebylo možné ve starším souboru (B) pacientek dohledat. I když po 10 letech pozorujeme příznivý trend ve zlepšování kompenzace diabetu, hodnoty hlavně v 1. trimestru u řady pacientek nejsou pro graviditu optimální. Stále je nutné zdůrazňovat význam opakované edukace diabetických pacientek ve fertilním věku s cílem plánované prekoncepční péče. Dosahování lepší kompenzace diabetu u těhotných žen s DM v současnosti nelze považovat za obecný trend, jak ukazuje práce finských autorů Klemetti et al [10], ve které byl sledován průběh těhotenství 881 žen s DM 1. typu v období let 1989–2008. Průměrná hodnota HbA_1c v 1. trimestru se neměnila (60,7 vs 59,5 mmol/mol), v 2. a 3. trimestru se v recentním souboru statisticky významně zhoršila (48,1 vs 49,5 a 49,8 vs 52,4; p = 0,009 a p = 0,005). Jednalo se pouze o pacientky s DM 1. typu, u kterých se hůře dosahuje optimální kompenzace DM ve srovnání s DM 2. typu (větší labilita diabetu, vyšší riziko hypoglykemie), nelze absolutní hodnoty glykovaného hemoglobinu s naším souborem bez výhrad porovnat [2,11].

Proč lepší kompenzace diabetu v souboru A nevedla k výraznějšímu zlepšení osudu gravidit? Můžeme polemizovat, zda HbA_1c je dostatečný parametr dobré kompenzace DM v graviditě. Dle studie autorů Murphy et al [12] u pacientek s průměrnou hodnotou HbA_1c blížící se nediabetické populaci při kontinuální monitoraci glykemie senzorem (monitorováno průměrně 15 dní gravidity) pacientky s DM 1. typu trávily v 3. trimestru pouze 56 % dne v požadovaném rozmezí glykemie (3,9–7,8 mmol/l), u DM 2. typu 75 % dne. 

Vliv dalších faktorů

Nebyl dostatečně velký soubor sledovaných pacientek hlavně ve skupině B. Možný je také vliv retrospektivního charakteru studie (ne všechna data byla dohledatelná). V souboru z let 1990–1997 (B) nejsou k dispozici kompletní data o výskytu mikrovaskulárních komplikací DM. Průběh gravidity ovlivňuje nejvýznamněji diabetické onemocnění ledvin [13], zejména v případě poklesu glomerulární filtrace < 0,67 ml/s, stadium G3b dle KDIGO [14]. U jedné pacientky ze souboru A byla naměřena hodnota kreatininu 132 µkat/l s glomerulární filtraci 0,68 ml/s. V souboru B se takto pokročilá diabetická nefropatie nevyskytovala. Soubory se nelišily dobou trvání diabetu ani zastoupením žen s DM 2. typu.

Z dalších příčin je nutné uvést i možný vliv vyššího věku matek. I v diabetické populaci je viditelný celospolečenský trend zvyšujícího se věku matek. Věk nad 35 let přináší větší riziko pro abort, předčasný porod, porod císařským řezem, porodní krvácení, placentu previi, perinatální úmrtnost, nízkou porodní váhu, přijetí na neonatální jednotku intenzivní péče (NJIP), porodní asfyxii [15,16]. V našem souboru byla po adjustaci na věk prokázána souvislost pouze s výskytem abortů. V souboru A 12,1 % žen s DM 1. a 2. typu mělo věk > 35 let; před 10 lety pouze 7,6 % žen. Lze předpokládat, že stoupající trend bude dále pokračovat. Dle rozsáhlé populační studie německých autorů Beyerlein et al [17] se zastoupení žen rodících ve věku ≥ 35 let s pregestačním DM zvýšil z 18 % v letech 1987–1993 na 30 % v letech 2001–2007.

Několik studií porovnávalo trend osudu gravidit žen s pregestačním DM v časových intervalech. Autoři Bell et al [18] ve studii ze severu Anglie hodnotili 1 258 gravidit žen s DM 1. a 2. typu. Perinatální mortalita klesla ze 48/1 000 v letech 1996–1998 na 23/1 000 v letech 2002–2004, ale pokles nebyl statisticky významný (p = 0,064). Statisticky významný pokles byl zaznamenán ve výskytu kombinovaného závažného osudu gravidity (velké vývojové vady nebo perinatální úmrtnost) ze 142/1 000 na 86/1 000 (p = 0,0194). Významně se nezměnil počet porodů císařským řezem (57,5 vs 63,5 %), počet porodů před ukončeným 38. gestačním týdnem (66,3 vs 61,7 %). Ve výše uváděné finské studii autorů Klemetti et al [10] byl hodnocen osud gravidit 881 žen s DM 1. typu v 5letých obdobích. Při porovnání období let 1989–1993 vs 2004–2008 statisticky významně klesl počet elektivních porodů císařským řezem (60 vs 37,4 %), porodů před 32. týdnem (18 vs 5,2 %), výskyt neonatální hypoglykemie – autoři použili jako hranici glykemii < 2,6 mmol/l (63,4 vs 48 %). Opačný trend byl v počtu emergentních sekcí (18,6 % vs 33,1 %) a v přijetí novorozenců na NJIP (9,3 % vs 18 %). Stejně jako v naší práci (29,7 vs 33,3 %) i ve finské studii zůstává beze změn vysoký počet LGA novorozenců (48,3 % vs 52,1 %). Práce německých autorů [17] porovnávala osud diabetických gravidit v 7letých intervalech s populačními daty (7 801 vs 2 284 252 gravidit). Hodnotili následující ukazatele: mrtvorozenost, časnou neonatální mortalitu, předčasný porod, LGA. Kromě časné neonatální mortality, bylo riziko ostatních sledovaných ukazatelů zvýšené u potomků matek s pregestačním DM ve všech časových periodách (roky 1987–1993, 1994–2000, 2001–2007), odds ratio v rozmezí 1,48–5,32 pro jednotlivé ukazatele. Prevalence mrtvorozenosti, předčasného porodu a LGA statisticky významně klesala.

Pozitiva naší práce lze najít v publikování prvních dat z České republiky, dále ve skutečnosti, že porovnáváme osud diabetických gravidit ve dvou časových intervalech. Nedostatkem je fakt, že se jedná o studii retrospektivní, zdrojem dat staršího souboru (B) byla pouze „papírová“ dokumentace, lze předpokládat neúplné získání všech dat.

Vzhledem k výskytu hodnocených parametrů (např. neonatální mortalita, porody před 34. gestačním týdnem) se jedná o malý počet sledovaných gravidit. Soubor A 107 pacientek s pregestačním DM v jednom diabetologickém a perinatologickém centru vznikl za období 10 let. Jediná cesta k získání většího, a tím i validnějšího souboru dat je ve vytvoření celorepublikového registru gravidit pacientek s pregestačním DM. Projekt registru byl schválen Výborem České diabetologické společnosti ČLS JEP roku 2009. Bližší informace lze získat na stránkách společnosti www.diab.cz.

Závěr

Dosažená lepší kompenzace DM v graviditě (hodnoceno dle HbA_1c) vedla pouze k částečnému zlepšení osudu těhotenství žen s pregestačním DM. Stále je před námi výzva ke zlepšování komplexní péče o diabetickou ženu ve fertilním věku.

Práce byla podpořena Programem rozvoje vědních oborů Karlovy Univerzity (projekt P36).

MUDr. Daniela Čechurová

cechurova@fnplzen.cz

Diabetologické centrum I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň

www.fnplzen.cz

Doručeno do redakce 27. 7. 2014

Přijato po recenzi 21. 10. 2014