Pokroky v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty
Zpráva ze satelitního sympozia uspořádaného za podpory společnosti Astellas v rámci kongresu ČUS

Přístup ke karcinomu prostaty (KP) se v posledních letech významně změnil, a to díky tomu, že onemocnění se daří detekovat v časnějších stadiích a jsou k dispozici skutečně kurativní možnosti intervence.

Samozřejmě, stále existuje nemalý počet pacientů, kteří neodpovídají na léčbu nebo kterým je karcinom diagnostikován v diseminovaném stadiu. I pacientům s pokročilým onemocněním je ale dnes možné pomoci tak, aby se zlepšila jejich kvalita života (QoL) a v mnoha případech byl kvalitní život také prodloužen. „Role urologa zůstává ve všech stadiích diagnostiky a léčby KP klíčová. Urolog diagnostikuje, provádí kurativní chirurgickou léčbu, léčí urologické komplikace a podílí se na indikaci další, radiologické nebo hormonální léčby a také aplikuje hormonální kastrační léčbu, která zůstává main­streamem léčby KP,“ zdůraznil prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc., z Urologické kliniky LF MU a FN Brno a doplnil, že urolog prakticky zůstává průvodcem pacienta onemocněním, od začátku léčby až do jejího konce. Podle slov prof. Pacíka je právě urolog tím lékařem, který zjistí, že KP se stal kastračně rezistentním. Poté má možnost pacientům indikovat další léčbu, která dokáže zlepšit jejich prognózu. V současné době, ač pro to nejsou dostatečně silné vědecké důkazy, sílí přesvědčení odborníků vč. Evropské urologické asociace (EAU) o tom, že hormonální léčba má své místo i u kastračně rezistentních karcinomů a není vhodné ji vysazovat. Moment, kdy se KP stává kastračně rezistentním, se v posledních letech změnil: od roku 2014 již pro definici kastračně rezistentního karcinomu neplatí, že musí po selhání kastrační léčby proběhnout sekundární hormonální manipulace, tedy nasazení konvenčních antiandrogenů a poté jejich vysazení. „Prokázalo se totiž, že úloha antiandrogenů je zvláště ve stadiu kastračně rezistentního KP (CRPC) víceméně okrajová, “ vysvětlil prof. Pacík a dodal, že v současnosti dokonce převládají argumenty proti nasazení konvenčních antiandrogenů. Hlavním „hřebíčkem do rakve“ této léčby je skutečnost, že narozdíl od moderních léků neprodlužují antiandrogeny přežívání pacientů s metastatickým kastračně rezistentním KP (mCRPC), alespoň o tom neexistuje důkaz. V průběhu posledních tří let se objevilo hned několik nových léků pro léčbu pacientů s mCRPC. Posledním schváleným léčivým přípravkem pro léčbu metastazujícího CRPC po selhání androgen deprivační terapie je enzalutamid. Jeho účinnost byla potvrzena ve studii PREVAIL. Účinnost enzalutamidu ve srovnání s konvenčními antiandrogeny byla také zkoumána v klinické studii TERRAIN. V této studii bylo dosaženo primárního cíle – statisticky signifikantního prodloužení přežití bez progrese onemocnění při léčbě enzalutamidem ve srovnání s bicalutamidem (HR 0,44; 95% CI 0,34–0,57; p < 0,0001). Medián přežívání bez progrese činil 15,7 měsíců ve skupině léčené enzalutamidem vs. 5,8 měsíce ve skupině léčené bicalutamidem. Pacienti léčení enzalutamidem měli o 56 % nižší riziko progrese onemocnění nebo úmrtí než nemocní užívající bicalutamid. Je tak velmi pozitivní, že během několika málo měsíců bude možné v ČR podávat moderní léky i v prechemoterapeutické indikaci (vč. zmíněného enzalutamidu) u pacientů dosud asymp­tomatických, u nichž selže hormonální léčba. Zde bude podle slov prof. Pacíka urolog opět tím specialistou, který bude moci rozhodnout o časné léčbě enzalutamidem, lékem, který opravdu významně prodlužuje přežití pacientů s mCRPC a je současně bezpečnou a dobře snášenou léčebnou modalitou.

MUDr. Jana Katolická, Ph.D., z Onkologicko-chirurgického oddělení FN u sv. Anny v Brně a MUDr. Otakar Čapoun z Urologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze se podrobněji zaměřili na léčbu CRPC a její kontroverze. V posledních 10 letech vstoupily do léčby mCRPC léky, které zvrátily dosud nepříznivý osud pacientů s mCRPC, a v současnosti se také velké výzkumné úsilí opírá do oblasti terapie nemetastatického CRPC. Je dnes možné odhadnout prognózu pacienta, který vstoupil do fáze CRPC? Studie ukazují, že prognóza pacientů je lepší, pokud jsou léčeni v speciálních onkologických centrech. Pokud jde o účast v klinické studii jako prognostický faktor, zde je situace složitější: podle dosavadních dat se účastí ve studii zlepšuje celkové přežívání pacientů jen v případě pokročilého onemocnění a jen během prvního roku trvání studie. Hlavním parametrem přežití u CRPC jsou metastázy. Prognóza u pacientů zahajujících hormonální léčbu je odhadnutelná podle míry poklesu koncentrace PSA. Dalším parametrem pro odhad prognózy je rychlost progrese onemocnění: pokud dojde k progresi během prvních tří měsíců léčby mCRPC, je prognóza významně horší.

„Kontroverzním tématem zůstává, proč by měl právě urolog dále léčit pacienta s mCRPC. Je to především proto, že urolog má pacienta ve své péči od začátku, dobře zná nemocného i jeho rodinu a je tím, kdo provedl biopsii, stanovil a sdělil diagnózu a může provádět hormonální léčbu první linie. Na druhou stranu urolog nedisponuje léky dostupnými v komplexních onkologických centrech a edukovaným zdravotnickým týmem a také zpravidla nemá široký internistický přehled potřebný k ucelenému pohledu na pacienta, “ uvedl MUDr. Čapoun. Roli onkologa v léčbě mCRPC posiluje fakt, že terapie symptomatického mCRPC se opírá o chemoterapii. Teprve se ukáže, jak s „pro a proti“ zamíchá připravovaná uroonkologická specializace.

Zlomem v léčbě mCRPC byl rok 2004, kdy se do léčby dostala tzv. cytostatika třetí generace. Docetaxel jako první cytostatikum prodloužil přežití pacientů s mCRPC a ovlivnil jejich QoL. Cytostatická léčba není nicméně vhodná pro všechny pacienty s mCRPC. Jak doplnil MUDr. Čapoun, v poslední době se diskutuje o tzv. konceptu cytoreduktivní prostatektomie a o tom, zda může být jako radikální léčba přínosem u pacientů s mCRPC. Zatím menší urologické studie ukazují, že provedení radikální prostatektomie prodlužuje přežití ve srovnání s pacienty, kteří radikální léčbu nepodstoupili, nebo oddaluje dobu do vzniku kastrační rezistence.

Jak už předznamenal prof. Pacík, mainstreamem v léčbě mCRPC je nová hormonální léčba. V poslední době se objevilo hned několik nových možností ovlivnění signální cesty androgenních receptorů. Jednu z nich představuje abirateron acetát, ireverzibilní inhibitor CYP17A1, což je klíčový enzym v biosyntéze androgenů. Novější je pak opakovaně zmíněný antiandrogen nové generace enzalutamid, který má zcela nový mechanizmus účinku. Inhibuje signalizaci androgenních receptorů ve třech krocích: blokuje vazbu androgenů na androgenní receptor, brání translokaci androgenních receptorů do jádra a blokuje vazbu androgenních receptorů na DNA, a tím znemožňuje aktivaci transkripce. Výsledkem je apoptóza nádorových buněk. Nové hormonální léky cílící na androgenní signalizaci lze u mCRPC podat ještě před docetaxelem, což může vést k oddálení chemoterapie až o několik měsíců. Je také známo, že podání nových hormonálních léků před chemoterapií má vyšší účinnost. Volba moderních hormonálních léků místo chemoterapie přináší lepší bezpečnostní profil a lepší snášenlivost léčby. Jak připomněla MUDr. Katolická, novodobá hormonální léčba přináší také úlevu od bolesti a významně oddaluje dobu, kdy je nutné začít pacientům podávat opiáty k tišení bolestí vyvolaných kostními metastázami. Klinická studie III. fáze AFFIRM u pacientů po selhání chemoterapie ukázala, že k signifikantnímu snížení intenzity bolesti došlo u 45 % pacientů v aktivním rameni s enzalutamidem vs. 7 % v rameni s placebem (p = 0,008). Také parametry QoL byly lepší v aktivním rameni proti léčbě placebem. Pro klinickou praxi je mimořádně výhodné, že lze enzalutamid podávat perorálně. Omezuje se tak kontakt pacienta se stresujícím nemocničním prostředím a pacient má více možností setrvat ve svém běžném životním stylu. Pro zdravotnické zařízení zamená perorální podání onkologické léčby úsporu nákladů.

Jak připomněli oba přednášející, zhruba třetina pacientů má primární rezistenci na abirateron a enzalutamid, u třetiny dochází k dlouhodobé, resp. trvalé odpovědi na léčbu a u zbylé třetiny dochází k odpovědi s postupným pomalým nárůstem koncentrací PSA. Jak je možné odhadnout, zda bude pacient rezistentní na hormonální terapii? Napovědět může krátkodobá odpověď na primární androgen deprivační léčbu. Pokud nenastane odpověď během prvních tří měsíců léčby, nemá zřejmě smysl v hormonální léčbě pokračovat a je vhodnější přistoupit k chemoterapii. Existují práce ukazující, že méně než 50% pokles PSA v prvním měsíci léčby je také nepříznivým prognostickým faktorem. V současnosti probíhá řada studií zabývajících se možnostmi překonání rezistence na primární hormonální léčbu.

Má-li se zodpovědět otázka, zda léčit, nebo neléčit mCRPC, pak odpověď zní, že určitě ano. Současná léčba pomocí nových perorálních hormonálních léků dokáže prodloužit přežití a zlepšit QoL tam, kde to donedávna nebylo možné, a současně vede k získávání dalších potřebných zkušeností s kombinační terapií, která je klíčem k individualizovanému přístupu, a k hledání dalších prediktivních markerů.

Kristýna Čillíková

Redakce AM Review