Guidelines EAU pro léčbu mužské infertility
8. Kryptorchizmus

7. Hypogonadizmus

8. Kryptorchizmus

8.1 Úvod

Kryptorchizmus představuje nejčastěji se vyskytující vrozenou abnormalitu muž­s­kého genitálu a vyskytuje se u 2–5 % no­vo­rozených chlapců v závislosti na stupni těhotenství a věku post partum (častěji se kryptorchizmus vyskytuje u předčasně narozených chlapců). Ve věku tří měsíců se incidence kryptorchizmu spontánně snižuje na 1–2 %. Přibližně 20 % nese­stouplých varlat je nehmatných. V tomto případě mohou být varlata lokalizována v abdominální dutině.

Kryptorchizmus je způsoben více faktory, které mohou zahrnovat narušenou endokrinní regulaci a četné genetické defekty. Pro normální sestup varlat je ne­zbytná normální hypotalamo-hypofyzárně--gonadální osa. Přestože u většiny chlapců s nesestouplými varlaty nejsou po naro­zení zjištěny abnormality endokrinního systému, může jeho narušení v časném stadiu těhotenství ovlivnit vývoj gonád a jejich normální sestup. Existuje domněnka, že kryptorchizmus může být součástí tak­zvaného syndromu testikulární dysgeneze (TDS). Jedná se o poruchu vývoje gonád způsobenou environmentálními a/nebo genetickými vlivy na počátku těhotenství. Syndrom testikulární dysgeneze může kromě kryptorchizmu způsobovat hypo­spadii, snížení fertility, zvýšení rizika maligního onemocnění a dysfunkci Leydi­gových buněk [1].

8.2 Incidence kryptorchizmu

Incidence kryptorchizmu u bělochů je třikrát vyšší než u afroameričanů. Dokonce mezi bělochy samými byly zjištěny signi­fikantní rozdíly v incidenci kryptorchizmu. Toto onemocnění se kupříkladu vyskytuje častěji u dánských než u finských novo­rozenců [2]. Incidence je mnohem vyšší u předčasně porozených dětí než u do­no­šených dětí. Britská studie prokázala 2,7% incidenci u více než 3 000 chlapců s váhou > 2 500 g a 21% incidenci u před­časně narozených chlapců o váze < 2 500 g. Ve věku tří měsíců došlo u většiny chlapců ke spontánnímu sestupu varlat a míra incidence kryptorchizmu klesla na 0,9 % (u chlapců o váze > 2 500 g) a 1,7 % (u chlapců o váze < 2 500 g) [3].

8.3 Sestup varlat a jeho poruchy

Proces sestupu varlat má dvě specifické fáze: transabdominální a inquinální. Při transabdominálním sestupu hraje vý­znam­nou roli vývoj gubernakula a genito­inquinálního ligamenta. AntiMüllerův hormon dále reguluje transabdominální se­stup varlete. Bylo zjištěno, že indukce gubernakula u myší závisí na funkčním genu Insl3 [4]. Exprese tohoto genu probíhá v Leydigových buňkách a jeho cílená delece způsobuje bilaterální kryptorchizmus s volně pohyblivými varlaty a genitálními vývody [5]. Androgeny hrají významnou roli v obou fázích testi­ku­lárního sestupu, zatímco při vývoji genitálií jsou významné další rodiny genů, jako jsou například geny homeobox (HOX) a GREAT/ /RXFP2 (GPCRs – receptor spojený s G proteinem ovlivňující sestup varlete), které mohou souviset s poruchou sestupu varlat [6,7].

8.4 Hormonální kontrola sestupu varlete

Porucha sestupu varlat může být způso­bena dvěma hormonálními faktory: hypo­gonadizmem a androgenní insenzitivitou. Zvyšující se incidenci abnormalit reprodukčních orgánů u mužů lze vysvětlit zvýšeným vystavením estrogenům během těhotenství [8]. Některé pesticidy a syntetické chemické látky účinkují jako hormonální modulátory a často vykazují estrogenní účinek (xeno-estrogeny) [9]. Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že estrogenní a antiandrogenní vlastnosti těchto chemických látek mohou způsobovat hypospadii, kryptorchizmus, pokles hus­toty spermií a zvýšení incidence testi­kulárních tumorů prostřednictvím receptorových mechanizmů nebo přímým účinkem toxinů souvisejících s dysfunkcí Leydigových buněk [10].

8.5 Patofyziologické defekty u pacientů s nesestouplými varlaty

8.5.1 Degenerace zárodečných buněk

Degenerace zárodečných buněk u nesestouplých varlat je zjevná již po prvním roce života. V závislosti na různém umístění varlete se mohou degenerativní změny lišit [11]. Během druhého roku života se sni­žuje počet zárodečných buněk. U 10–45 % postižených pacientů může být deteko­vána úplná absence zárodečných buněk. Z důvodu zachování spermatogeneze je zejména v případech bilaterálního kryptorchizmu doporučována časná léčba. Operace představuje nejefektivnější a nejspolehlivější metodu posunu varlat do skrota. V minulosti byla hojně užívána hormonální léčba s aplikací hCG, v sou­časné době se od tohoto postupu vzhledem ke zvýšené apoptóze zárodečných buněk po léčbě ustoupilo [12].

8.5.2 Souvislost s fertilitou

Muži s anamnézou kryptorchizmu mají často horší parametry spermiogramu [13]. Předpokládá se, že operace provedená v prvním nebo druhém roce života má po­zitivní vliv na následnou fertilitu [14].

Definitivní důkaz o tom, že by časná orchidopexe vykazovala ochranný účinek, však nemáme k dispozici.

Míra dosažení otcovství u mužů s anamnézou unilaterálního kryptor­chizmu (89,7 %) je téměř stejná jako u mužů, kteří kryptorchizmem netrpí (93,7 %). U mužů s unilaterálním kryptorchizmem nezávisí dosažení otcovství ani na věku, v němž je prováděna orchidopexe, ani na předoperačním umístění varlete ani jeho velikosti [16]. Anamnéza unilaterálního kryptorchizmu však přesto může způsobovat zhoršení potenciálu fertility, a tak prodloužit dobu do dosažení početí.

U 31 % mužů s bilaterálním kryptorchizmem se vyskytuje oligozoospermie a u 42 % mužů azoospermie. V případě bilaterálního kryptorchizmu je míra dosažení otcovství pouze 35–53 %. V případě bilaterálního kryptorchizmu a azoo­spermie může orchidopexe provedená i v dospělém věku vést k výskytu spermatozoí v ejakulátu [16].

8.5.3 Tumory ze zárodečných buněk

Kryptorchizmus představuje rizikový faktor pro vznik testikulárního karcinomu a je spojen s testikulárními mikrokalcifikacemi a intratubulární neoplazií ze zárodečných buněk nezařaditelného typu (ITGCNU), dříve „CIS“. U přibližně 5–10 % pacientů s testikulárním karcinomem je zjištěna anamnéza kryptorchizmu [17]. Riziko tu­moru ze zárodečných buněk je 3,6–7,4krát vyšší než v běžné populaci a u 2–6 % mužů s anamnézou kryptorchizmu se vyvine testikulární tumor [17].

Bylo prokázáno, že orchidopexe pro­váděná před pubertou snižuje riziko vzniku testikulárního karcinomu [18]. Podobné studie však vycházejí z retrospektivních údajů a nelze vyloučit možnost, že u chlapců, kteří podstupují orchidopexi v brzkém a pozdějším věku, se nejedná o různé patogenetické formy nesestoupení varlat.

8.6 Léčba nesestouplých varlat

8.6.1 Hormonální léčba

Dříve se při léčbě kryptorchizmu hojně užívala hormonální léčba s aplikací lidského choriového gonadotropinu nebo GnRH. Ačkoli u 15–20 % varlat dojde během hormonální léčby k sestupu, u pětiny se po ukončení léčby vrátí do původní polohy. Léčba pomocí hCG může navíc vzhledem ke zvýšené apoptóze zárodečných buněk působit škodlivě na budoucí spermatogenezi [12], a proto již není hormonální léčba doporučována.

8.6.2 Operační léčba

Míra úspěšnosti operační léčby neses­touplých varlat se pohybuje v rozmezí 70–90 % [19]. V případě, že jsou chámovod nebo cévy příliš krátké na to, aby umožnily přesun varlete do skrota, lze provést orchidopexi v několika fázích (Fowler-Stephensonova procedura) po­mocí otevřené, laparoskopické nebo mikro­chirurgické operace.

Optimální věk pro indikaci orchidopexe je nadále předmětem debaty. Některé retrospektivní studie ukazují, že časná léčba (během prvních dvou let) má příznivý vliv na budoucí fertilitu [20]. Nejnovější rando­mizovaná studie prokázala, že u pacienta operovaného v devíti měsících došlo do věku minimálně čtyř let k částečnému vyrovnání testikulárního růstu (ve srovnání s operací ve věku tří let). Tyto výsledky jasně svědčí o tom, že časná operace má příznivý vliv na růst varlat. Vzhledem k tomu, že testikulární objem představuje přibližné a nepřímé měřítko aktivity spermatogeneze, lze předpokládat, že časná orchidopexe může vést k budoucímu zlepšení spermatogeneze.

Biopsie provedená současně s orchidopexí (viz kap. 8.5.3) může odhalit přítomnost intratubulární neoplazie ze záro­dečných buněk nezařaditelného typu (ITGCNU), kterou lze odstranit, a předejít tak vzniku maligního onemocnění.

V případě, že onemocnění není do dospělosti vyléčeno, odstranění nesestouplého varlete se nedoporučuje, protože stále produkuje testosteron. Navíc jak již bylo uvedeno, korekce bilaterálního kryptorchizmu může (dokonce i v dospělosti) vyvolat produkci spermií u mužů s azoo­spermií [16].

Nejzávažnější komplikaci orchidopexe představuje vaskulární poškození, které může v 1–2 % případů způsobit testiku­lární atrofii. V případě nehmatných varlat, kdy jsou vaskulární pedikly dostatečně dlouhé, aby umožnily umístění varlete do skrota, je pooperační míra atrofie 12 %. U případů, kdy se prováděla orchidopexe v několika fázích, byla zaznamenána až 40% míra pooperační atrofie [19].

8.7 Závěry a doporučení pro muže s kryptorchizmem

Kryptorchizmus je způsoben různými faktory, příčinou mohou být genetické faktory nebo porucha endokrinního systému na počátku těhotenství.

Kryptorchizmus často souvisí s testi­kulární dysgenezí a představuje rizikový faktor pro vznik infertility a tumorů ze zárodečných buněk.

Stále je sporné, zda časná chirurgická intervence může zabránit úbytku zárodeč­ných buněk, nebo nikoli. Randomizovaná studie však prokázala, že chirurgická intervence vedla u chlapců léčených ve věku devíti měsíců ke zlepšení testikulárního růstu (oproti chlapcům, kteří podstoupili orchidopexi ve věku tří let).

Míra dosažení otcovství u mužů s unilaterálním kryptorchizmem je téměř stejná jako u zdravých mužů.

V případě bilaterálního kryptorchizmu se šance na dosažení otcovství výrazně snižuje.

Vzhledem k riziku apoptózy zárodeč­ných buněk s následným poklesem tvorby spermií se hormonální léčba kryptorchizmu nedoporučuje (stupeň doporučení: B).

Časná orchidopexe (ve věku 6–12 mě­síců) může mít příznivý dopad na vývoj varlat v dospělosti (stupeň doporučení: B).

V případě, že se korekce nesestoup­lých varlat provádí v dospělosti, doporučuje se při orchidopexi provést testikulární biopsii kvůli detekci intratubulární neoplazie ze zárodečných buněk nezařaditelného typu (ITGCNU; dříve CIS) [17] (stupeň doporučení: B).

9. Idiopatická mužská infertilita