Účinnost ivosidenibu v léčbě pokročilého cholangiokarcinomu s mutací IDH1

Obtížně léčitelný tumor se špatnou prognózou

Medián přežití pacientů s cholangiokarcinomem je < 12 měsíců, 5 let od stanovení diagnózy se dožívá maximálně 10 % nemocných. Léčbou volby u neresekabilních a generalizovaných nádorů je chemoterapie s využitím gemcitabinu a cisplatiny v 1. linii a režimu FOLFOX ve 2. linii. Možnosti cílené léčby však zůstávají stále poměrně omezené. Mutace IDH1 bývá detekována u 13 % intrahepatálních a 1 % extrahepatálních cholangiokarcinomů.

Ivosidenib je perorální inhibitor IDH1 využívaný také při léčbě akutní myeloidní leukémie. Slibné výsledky v klinické studii fáze I umožnily pokračování výzkumu v rámci randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie ClarIHDy.

Metodika a průběh studie

Do studie ClarIDHy, která probíhala od února 2017 do května 2020, byli zařazeni byli dospělí s cholangiokarcinomem s mutací IDH1, kteří již absolvovali alespoň 1, ne však více než 2 cykly chemoterapie. Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 do skupiny s léčbou ivosidenibem v dávce 500 mg denně ve 28denních cyklech, nebo do skupiny užívající placebo. Při progresi onemocnění mohli být pacienti přeřazeni ze skupiny placeba do skupiny ivosidenibu. Celkové přežití (OS) bylo sekundárním sledovaným parametrem studie spolu s bezpečností léčby.

Výsledná zjištění

Celkem bylo do studie zařazeno 187 pacientů (medián věku 62 let). Více než 90 % mělo v době zahájení léčby metastatické postižení. 126 osob bylo randomizováno k užívání ivosidenibu, 61 dostávalo placebo a v průběhu studie bylo 70 % osob ze skupiny placeba přeřazeno do skupiny léčené ivosidenibem.

Medián OS pacientů užívajících ivosidenib dosáhl 10,3 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 7,8−12,4), v placebové skupině to bylo 7,5 měsíce, přičemž tento rozdíl byl pouze numericky odlišný (95% CI 4,8−11,1; poměr rizik [HR] 0,79; 95% CI 0,56−1,12; p = 0,09). Pokud se ale započítal přesun pacientů s progresí z placebové skupiny do skupiny léčené ivosidenibem, činil medián OS na placebu 5,1 měsíce (95% CI 3,8–7,6) a rozdíl mezi skupinami byl již statisticky významný (HR 0,49; 95% CI 0,34–0,70; p < 0,001). Souhrnné riziko úmrtí nebo progrese bylo oproti placebu nižší o 63 % (HR 0,37; 95% CI 0,25–0,54; p < 0,001).

Nejčastější nežádoucí příhodou stupně ≥ 3 spojenou s léčbou byl ascites (9 % u ivosidenibu a 7 % u placeba), dále anémie a hyperbilirubinémie (četnější u ivosidenibu) a hyponatrémie (četnější u placeba). Častěji bylo také pacientů na ivosidenibu zaznamenáno prodloužení intervalu QT (10 % vs. 3 % u placeba). Žádný z pacientů nezemřel v přímé spojitosti s léčbou. Na rozdíl od pacientů, kteří dostávali placebo, pacienti léčení ivosidenibem nereportovali klinický významný pokles kvality života.

Závěr

Ivosidenib je vítanou modalitou cílené protinádorové léčby bez cytotoxických účinků, která je schopna zpomalit progresi cholangiokarcinomu a v některých případech prodloužit celkové přežití. Jeho účinnost je zároveň podpořena přijatelnou tolerancí léčby a zachováním kvality života nemocných. Na základě těchto zjištění byl ivosidenib zahrnut do doporučených postupů pro léčbu cholangiokarcinomu s mutací IDH1, a to po selhání předcházející léčby.

(kali)

Zdroj: Zhu A. X., Macarulla T., Javle M. M. et al. Final overall survival efficacy results of ivosidenib for patients with advanced cholangiocarcinoma with IDH1 mutation: the phase 3 randomized clinical ClarIDHy trial. JAMA Oncol 2021; 7 (11): 1669−1677, doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3836.

Komentář z praxe

Karcinomy žlučových cest patří k vzácnějším nádorovým onemocněním. Radikální resekce je metodou volby pro časná klinická stadia. V případě pokročilého neresekabilního onemocnění je předpokladem protinádorové léčby dobrá drenáž žlučových cest. V případě obstrukčního ikteru je tedy na prvním místě nutný drenážní výkon, optimálně cestou endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP). Je zřejmé, že návrh léčby by měl být stanoven v multidisciplinárním týmu na pracovišti, kde se běžně provádí chirurgická terapie jater. Základem protinádorové léčby neresekabilního onemocnění je chemoterapie, obvyklá kombinace cisplatiny a gemcitabinu je spojena s přežitím kolem 12 měsíců. Na základě výsledků klinické studie fáze III TOPAZ-1 by nově by mělo být pro 1. linii léčby zvažováno přidání durvalumabu, tedy protilátky blokující ligand proteinu programované buněčné smrti (anti-PD-L1), ke zmíněné chemoterapii. Přidání imunoterapie je spojeno se zlepšením celkového přežití (OS) i přežití bez progrese onemocnění (PFS). Durvalumab zatím v současné době (prosinec 2023) nemá pro tuto indikaci stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

Molekulární profilování vedlo k identifikaci několika podskupin cholangiokarcinomu (fúze FGFR2, BRAF^V600E, BRCA1/2, PALB2, fúze NTRK, overexprese HER2), pro něž byly nalezeny možnosti terapie. V současné době jde vždy o 2., respektive další linie léčby. Významnou a nejčetnější podskupinou jsou nádory s mutací izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1). Enzym IDH, který katalyzuje jeden z kroků Krebsova cyklu, má několik variant. Zjednodušeně lze říci, že mutace IDH1 mohou ovlivnit progresi nádoru regulací metabolického stresu. Ivosidenib je perorální silný inhibitor mutované IDH1, jehož účinnost byla prokázána v klinické studii fáze III ClarIDHy. Zásadním zjištěním je signifikantní a klinicky naprosto relevantní prodloužení OS při velmi příznivém bezpečnostním profilu. Ivosidenib oproti placebu také mírně zlepšil parametry kvality života.

Pro praxi je důležité brát v úvahu, že získání kvalitního materiálu k histologickému vyšetření je u nádorů žlučových cest často obtížné a vzorky k vyšetření jsou často velmi drobné. Také proto molekulární profil vyšetřujeme pomocí sekvenování nové generace (NGS). Toto vyšetření musí být indikované na základě projednání v multidisciplinárním týmu komplexního onkologického centra (KOC). U pacientů v dobrém klinickém stavu, u nichž je předpoklad léčby ve více liniích, by mělo být vyšetření provedeno co nejdříve po stanovení diagnózy pokročilého onemocnění.

Podle SPC je monoterapie ivosidenibem indikovaná u dospělých s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s mutací IDH1^R132, kteří již byli léčeni alespoň 1 předchozí linií systémové terapie. Ivosidenib v současné době nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění. Předpokladem pro jeho podání je proto schválení úhrady revizním lékařem.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

ZSPC přípravku Tibsovo ke stažení ZDE: