Farmakoterapie diabetika 2. typu v ordinaci praktického lékaře v roce 2020

Aktuální stanovisko odborných společností k farmakoterapii DM2

Přínos SGLT2i a GLP-1RA zohledněn v guidelines EASD i ADA 

V první přednášce nastínil MUDr. Milan Flekač, Ph.D., z Diabetologického centra VFN v Praze aktuální stanovisko odborných společností týkající se farmakoterapie diabetu mellitu 2. typu (DM2). Jak upřesnil, promítly se do něj důkazy z klinických studií i ze studií provedených v reálné praxi, které jasně ukazují významný přínos léčby pomocí inhibitorů sodíkoglukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), tj. gliflozinů, a dále agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA). Při volbě léčby diabetika 2. typu také mají být brány v potaz rozdíly v hodnocení kardiovaskulárních (KV) výstupů jednotlivých gliflozinů a GLP-1RA, jak je dokládají studie. Běžnou praxí by měla být individualizovaná terapie, zvažování poměru benefitu a rizika u konkrétní osoby a informování pacienta o moderních přístupech v léčbě.

„Mezinárodní doporučené postupy zohledňují výsledky studií kardiovaskulární bezpečnosti moderních antidiabetik, které dokázaly u velmi vysoce rizikových skupin diabetiků 2. typu snížit kardiovaskulární mortalitu,“ uvedl přednášející a přímo jmenoval empagliflozin a zástupce GLP-1RA liraglutid. „Výsledky těchto studií významně modifikovaly doporučené postupy EASD i ADA a převzaly je i Česká diabetologická společnost ČLS JEP a Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP,“ dodal

Metformin a jeho kombinace

Základem farmakoterapie DM2 je i nadále vždy metformin. Není-li jím dosaženo cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), mělo by být přidáno antidiabetikum 2. volby, přičemž při výběru je stěžejní posoudit přítomnost KV onemocnění (KVO) či diabetického onemocnění ledvin.

Autor sdělení doplnil, že podle nedávné aktualizace zmíněných doporučení, vycházející opět z důkazů ze studií, by přidání moderních antidiabetik k metforminu mělo být u pacientů ve vysokém či velmi vysokém riziku aterosklerotického KVO (ASKVO) nebo se stanoveným ASKVO a dále v riziku chronického onemocnění ledvin (CKD) nebo srdečního selhání (HF) zváženo bez ohledu na výchozí hladinu HbA_1c nebo na dosažení individualizované cílové hodnoty HbA_1c.

Z inhibitorů SGLT2 preferován empagliflozin

„Má-li pacient anamnézu KVO nebo rizikové faktory či signály poškození cílových orgánů, měly by být podle MUDr. Flekače preferovány inhibitory SGLT2 nebo agonisté receptoru GLP-1 s prokázaným protektivním KV efektem. Poslední bod potom přednášející obzvláště zdůraznil. Jak uvedl, z gliflozinů má v doporučených postupech výsadní postavení empagliflozin, protože z nepřímého srovnání empagliflozinu, kanagliflozinu a dapagliflozinu (porovnáním studií EMPA-REG OUTCOME, CANVAS a DECLARE-TIMI 58) se v základních KV výstupech jevil nejlépe (KV mortalitu snížil o 38 %).

Kdy referovat k diabetologovi

Diabetika 2. typu léčeného metforminem, který má KVO nebo je jinak vysoce rizikový, by praktický lékař (PL) měl informovat o možnosti léčby moderními antidiabetiky a referovat k diabetologovi, který tyto léky předepisuje. Platí totiž úhradové omezení pro PL vztahující se na diabetiky s KVO (ICHS, CMP a ICHDK) a hladinou HbA_1c:

• > 53 mmol/mol, pokud jim byl nově diagnostikován DM2 nebo se léčí s DM2 maximálně 15 let;
• > 60 mmol/mol, pokud se léčí s DM2 více než 15 let.

MUDr. Flekač v tomto bodě odkázal na „Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře 2020“. Zdůraznil však, že i pacienti, kteří by nesplňovali úhradové podmínky, by měli mít informace o všech možnostech léčby.

Zásadní je podle jeho slov pohlížet na pacienty komplexně a respektovat výstupy ze studií a doporučené postupy, které z nich vycházejí, i rozdíly mezi jednotlivými přípravky v rámci jednotlivých tříd antidiabetik.

Gliptiny jako léky vhodné pro primární péči

Zatímco pro diabetology jsou inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i), tj. gliptiny, „dobří známí“, neboť s nimi zacházejí již od roku 2008, pro praktické lékaře jsou do jisté míry nové. Podle názoru MUDr. Jana Šoupala, Ph.D., ze 3. interní kliniky − kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze, který se ve svém vystoupení věnoval právě gliptinům, se tyto léky jistě hodí pro primární péči, protože mají zcela minimální kontraindikace, interakce i nežádoucí účinky (NÚ). Zacházení s nimi se rozhodl přiblížit PL v auditoriu na zkušenosti z klinické praxe, přesněji na dvou kazuistikách.

Mechanismus účinku inkretinové léčby

Na úvod přednášející shrnul mechanismus účinku inkretinů, respektive inkretinové léčby. Připomněl, že diabetici 2. typu mají snížené postprandiální hladiny GLP-1 a beta-buňky pankreatu u těchto pacientů vykazují určitou rezistenci vůči účinkům inkretinů. Inkretiny, tvořící se po zkonzumování potravy (zejména ve střevě), vyvolávají zvýšení sekrece inzulinu (závislé na glukóze) a při hyperglykémii snížení sekrece glukagonu (proto inkretinová léčba vykazuje zcela minimální riziko hypoglykémie). A jelikož inkretiny jsou poměrně rychle inaktivovány enzymem DPP4, účinek fyziologických inkretinů lze prodloužit inhibitory DPP4 nebo dodáním inkretinových analog.

Kazuistika 1

68letá pacientka s BMI 31 kg/m², důchodkyně, žije sama, bývalá učitelka. Kromě DM2 trpí také arteriální hypertenzí, dyslipidémií, dráždivým tračníkem a recidivujícími infekcemi močových cest.

Léčba DM2 – kardiologická ambulance (2009–2013)

V roce 2009 diagnostikován DM2 (HbA_1c 74 mmol/mol); léčena v kardiologické ambulanci u svého známého lékaře.

Lékař poradil dietu a změnu životního stylu a nasadil metformin 500 mg 2× denně. To vedlo ke zlepšení a následnému zhoršení, jak je typické u diabetiků 2. typu. Při HbA_1c 62 mmol/mol byla zvýšena dávka metforminu na 1000 mg 2× denně, což vedlo k následnému poklesu HbA_1c.

V roce 2012 HbA_1c 60 mmol/mol, proto k metforminu 1000 mg 2× denně přidán derivát sulfonylurey (SU) gliklazid v dávce 90 mg denně. To vedlo ke zlepšení kompenzace (v roce 2013 HbA_1c 54 mmol/mol).

V roce 2013 ošetřující lékař končí praxi a pacientka se objednává do diabetologické ambulance přednášejícího. Před první návštěvou si ještě přivodila Collesovu zlomeninu zápěstí po pádu, přičemž zpráva z chirurgie uvádí jako příčinu pádu hypoglykémii. Po telefonické konzultaci s lékařem gliklazid snížen na 30 mg denně – tzn. poté užívá metformin 1000 mg 2× denně + gliklazid 30 mg denně.

Léčba DM2 – diabetologická ambulance (od roku 2014)

V roce 2014 první návštěva v diabetologické ambulanci, HbA_1c 65 mmol/mol.

Zde MUDr. Šoupal odbočil k doporučením ADA/EASD pro léčbu antidiabetiky, která uvádějí, že základ tvoří metformin a změna životního stylu, a dále je potřeba klást si otázku, zda pacient má ASKVO nebo indikátory vysokého KV rizika, HF či CKD:

• Pokud ano, pak se bez ohledu na individuální cílovou hodnotu HbA_1c zvažuje, zda převažuje potřeba ovlivnit aterosklerózu (v tom případě volíme GLP-1RA či SGLT2i), nebo zda převažuje srdeční selhání nebo chronické onemocnění ledvin (potom bychom primárně měli volit SGLT2i, až na druhém místě GLP-1RA).
• Pokud ne (což bývá většina pacientů s diabetem v ordinaci praktického lékaře), pak je potřeba určit individuální cílovou hodnotu HbA_1c. Není-li jí dosaženo po 3 měsících, je třeba intenzifikovat a položit si další otázku, zda převažuje potřeba minimalizovat riziko hypoglykémie, nebo potřeba snížit tělesnou hmotnost, případně zda je cena skutečnou překážkou v léčbě diabetu v ČR.

Určení cílové hodnoty HbA_1c

Jelikož pacientka již měla hypoglykémii s následky, hlavní u ní bude snaha zabránit hypoglykémii. Nutné je určit její individuální cílovou hodnotu HbA_1c (těsnou vs. volnější kompenzaci), a to zvážením následujících faktorů:

• přístup pacienta
• očekávaná náročnost léčby
• rizika spojená s hypoglykémií a jinými nežádoucími účinky léčby
• doba trvání diabetu
• očekávaná délka života
• komorbidity
• cévní komplikace
• finanční a lidské zdroje

U této pacientky vyšlo, že cílová hodnota HbA_1c by mohla být iniciálně 50–55 mmol/mol a mělo by docházet k pravidelnému přehodnocení cílových hodnot v průběhu léčby.

Výběr individuálně správného antidiabetika k metforminu

Při určení cílové hodnoty HbA_1c je také potřeba zamyslet se, kterou z bohatých možností léčby DM2 u daného pacienta zvolit. Při tom je nutné položit si další otázky:

• Je šance, že nová léčba dosáhne zvoleného cíle?
• Nezvýší léčba neúměrně riziko hypoglykémie a jiných NÚ?
• Jaký bude dopad na komorbidity tohoto konkrétního pacienta?

MUDr. Šoupal názorně předvedl, jakým směrem by se měly ubírat úvahy: Základem by měl zůstat metformin. Ale co k němu do kombinace?

Pacientka již užívá gliklazid. Sulfonylurea je asociována se zvýšením tělesné hmotnosti a rizikem hypoglykémie s možnými konsekvencemi. Nabízí se tedy otázka, zda vysadit gliklazid a nahradit ho jiným antidiabetikem, to však není vždy jednoduché.

Nevhodné u této pacientky budou pioglitazon (je účinný a má setrvalý efekt a nízké riziko hypoglykémie, ale zvyšuje tělesnou hmotnost a vede ke vzniku otoků, navíc má negativní vliv na kostní metabolismus), akarbóza (je s ní spojená gastrointestinální intolerance, pacientka má dráždivý tračník), inzulin (účinný, ale působí vzestup hmotnosti, vysoké riziko hypoglykémie a také obavy z injekční aplikace), GLP-1RA (praktici zatím nemohou předepisovat; účinné, pokles hmotnosti a nízké riziko hypoglykémie, ale gastrointestinální intolerance, je nutná injekční aplikace a pacientka by nedosáhla na úhradu, neboť její BMI je < 35 kg/m²) a pro jistotu také SGLT2i. „U těch se v minulosti diskutovalo, zda přímo negativně ovlivňují kostní metabolismus. Dnes se zdá, že spíše ne. Pacientka má recidivující infekce močových cest – toto je s otazníkem,“ řekl poznamenal přednášející s tím, že SGLT2i vyvolávají spíše genitální infekce a jen velmi mírně zvyšují riziko infekcí močových, pokud vůbec.

Zbývají DPP4i. Nyní je potřeba se zamyslet, zda by kombinace metformin + DPP4i měla dostatečnou účinnost. „Podle publikované metaanalýzy v zásadě ano, je však třeba myslet na to, že DPP4i jsou antidiabetika se střední účinností. Na druhou stranu mají takřka nulové riziko hypoglykémie, neovlivňují tělesnou hmotnost a jsou velmi bezpečné, lze je podávat i u renálního selhání. Obecně je ovšem u inhibitorů DPP4 s výjimkou linagliptinu potřeba myslet na nutnost upravovat dávku,“ pokračoval ošetřující lékař ve své úvaze. Nevýhodou kombinace metformin + DPP4i u této konkrétní pacientky je podle jeho slov riziko, že nebude dosaženo cílových hodnot HbA_1c, neboť v průběhu léčby jí poměrně dost stoupají. Což by se nejspíš nezlomilo, pokud by byl vyřazen gliklazid a k metforminu místo něj zařazen samotný DPP4i.

Řešením u této nemocné tedy byla trojkombinace metformin + gliklazid + DPP4i. MUDr. Šoupal v této souvislosti nicméně dodal, že správně by měl být derivát SU přidán ke kombinaci metformin + DPP4i, nikoliv naopak: „Kdyby pacientka užívala primárně kombinaci metformin + DPP4i a k ní podle potřeby byla přidána nízká dávka sulfonylurey – gliklazid 30 mg, nemuselo dojít k hypoglykémii a Collesově zlomenině.“

HbA_1c byl nakonec u této pacientky na trojkombinaci udržen na cca 54 mmol/mol, bylo tedy dosaženo stanoveného cíle.

Kazuistika 2

42letý pacient, jeho bratr (diabetik 2. typu) mu naměřil glykémii 17,2 mmol/l.

Ráno jej vyšetřil PL, podstoupil odběr krve, odpoledne obdržel telefonickou informaci o výsledcích a stanovení diagnózy DM a byl odkázán na vyšetření v nemocnici. Krátce před koncem pracovní doby přichází do diabetologické ambulance. Zde byla zjištěna glykémie 14,4 mmol/l a HbA_1c 81 mmol/mol, další výsledky nejsou k dispozici. Pacient udává, že v noci 1× vstává na močení, ale jinak je bez obtíží. Má BMI 34 kg/m², TK 130/65 mmHg, TF 75/min. Nejeví známky dehydratace, s ničím se neléčí. Nechce zůstat v nemocnici (pes, děti na víkend…).

Hodnota HbA_1c činí 81 mmol/mol a pacient je téměř bez symptomů. MUDr. Šoupal upozornil, že stále platné guidelines Americké endokrinologické asociace doporučují u pacientů s HbA_1c > 75 mmol/mol, kteří nemají symptomy nebo jsou u nich jen velmi malé, podávat duální, či dokonce triple terapii. (Pokud by symptomy vyjádřené měl, volil by se inzulin.)

Pacientovi tedy byla nasazena kombinace metformin 500 mg 1× denně + DPP4i linagliptin. Linagliptin přednášející označil za „nejuniverzálnější antidiabetikum“ nejen mezi gliptiny, s minimem interakcí a kontraindikací a NÚ. „Lze jej podávat i u pacientů na dialýze, téměř při jakýchkoliv jaterních testech, a pokud o pacientovi lékař v danou chvíli nemá podrobnější poznatky, může se jednat skutečně o antidiabetikum volby,“ vysvětlil.

HbA_1c na této léčbě klesl až na 39 mmol/mol. Poté došlo k pokusu o vysazení linaglipinu, který se ukázal chybným, neboť HbA_1c stoupl na 53 mmol/mol. Po opětovném přidání linagliptinu HbA_1c opět klesl (na 41 mmol/mol).

Závěr

„Gliptiny jsou léky se střední účinností. Při jejich užívání je nízké riziko hypoglykémie a jiných NÚ. Skvěle se hodí pro počáteční stadia diabetu, ale i pro polymorbidní seniory. Je to rozumná a univerzální volba pro řadu pacientů s diabetem,“ shrnul a uzavřel MUDr. Šoupal.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz