Jsou vaginálně aplikované izoflavony vhodnou náhradou estrogenů?

Objective:
The aim of study was to evaluate possibility to use vaginal aplication of soy isoflavones for therapy of vaginal atrophy.

Design:
Prospective nonblind intervention pilot study.

Methods:
Postmenopausal women with clinical signs of vaginal atrophy were included into study. Vaginal atrophy was confirmed by vaginal cytology. In the subgroup of 10 women vaginal gel with soy isoflavones was aplicated twice a week. In control group of 10 women vaginal tablets with 25 µg of estradiol was aplicated. Efficacy was evaluated by vaginal smears after 8 weeks of therapy.

Results:
While stimulation of mucosa was significant in all patients of the group with estradiol, in the group with isoflavones it was only in 7 cases from 10.

Conclusion:
Vaginal aplication of soy isoflavones induce only weak proliferation of vaginal mucosa. There are no causes to change our practice to treat the vaginal atrophy by any local estradiol or estriol.

Key words:
hormone replacement therapy – soy isoflavones – vaginal atrophy

Autoři: Tomáš Fait; Jaromír Mašata; Jitka Kobilková
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Alois Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2014; 18(2): 130-133
Kategorie: Gynekologie a porodnictví: Přehledový článek

Souhrn

Cíl:
Cílem studie bylo ověřit možnost užití vaginální aplikace sojových izoflavonů v léčbě vaginální atrofie.

Typ studie:
Prospektivní nezaslepená pilotní srovnávací studie.

Metoda:
Do studie byly zařazeny postmenopauzální ženy s vaginální atrofií ověřenou cytologicky. Ve skupině 10 žen byly podávány sojové izoflavony ve formě vaginálního gelu 2krát týdně po 8 týdnů. V kontrolní podskupině 10 žen byly podávány vaginálně tablety s 25 µg estradiolu. Účinek byl hodnocen vaginální cytologií.

Výsledky:
Zatímco ve skupině s estradiolem došlo k estrogenní stimulaci sliznice poševní ve významné míře u všech žen, ve skupině s izoflavony jen u 7 z 10 žen.

Závěr:
Vaginální aplikace sojových izoflavonů vyvolává pouze mírnou proliferaci sliznice pochvy. Nenacházíme důvod ke změně dosavadní praxe léčby poševní atrofie lokální aplikací estradiolu nebo estriolu.

Klíčová slova:
hormonální substituční terapie – sojové izoflavony – vaginální atrofie

Úvod

Vaginální atrofie je jedním z atributů estrogenního deficitu. Projevuje se poševním diskomfortem – pálením, svěděním, výtokem, sníženou lubrikací a bolestí při styku, případně krvácením po styku. Ženy s těmito problémy se vyhýbají koitálním aktivitám, to vede k dalšímu prohlubování atrofie a v začarovaném kruhu pak k rezignaci na koitální sexuální aktivity. Při neochotě či neschopnosti nahradit je aktivitami nekoitálními, anebo využít kauzální léčby vaginálními estrogeny, dochází k narušování partnerských vztahů, a tím k dalšímu prohloubení komplexu klimakterického syndromu se snížením celkové kvality života. Vaginální atrofie je jednou z příčin postmenopauzální sexuální dysfunkce [5].

Poruchy lubrikace a bolesti při styku lze sice překlenout lubrikancii, ale metodou volby je kauzální léčba pomocí vaginální aplikace estrogenů. Estrogeny zlepší trofiku poševní sliznice a prokrvení genitálu, to odstraní bolesti při styku a zlepší lubrikaci. Epitelové buňky jsou zdrojem glykogenu, a ten je základem pro rekolonizaci laktobacily, tím ustoupí také poševní diskomfort a fluor [18].

Soubor a metodika

Do studie bylo zařazeno 20 postmenopauzálních žen s cytologicky ověřenou vaginální atrofií definovanou nálezem 100 % bazálních buněk v hormonální cytologii získané stěrem z postranní klenby poševní. Vyloučeny byly ženy s hormonální substituční terapií či systémovým užíváním fytoestrogenů.

Ve skupině A byl průměrný věk 63,8 roku (56–71) a skupina B 68 let (55–81), délka trvání menopauzy byla 13,4 (6–20), respektive 13,6 (3–31) let. Skupina A byla léčena extraktem sojových izoflavonů ve formě vaginálního gelu Phyto Soya (Arkopharma, Francie) 2krát týdně. Skupina B vaginální tabletou Vagifem tbl (NovoNordisk, Dánsko) obsahující 25 µg estradiolu nejprve 10 dní denně a dále 2krát týdně. Obě skupiny byly léčeny 8 týdnů a poté byla provedena kontrolní hormonální cytologie.

Hodnocení estrogenního účinku preparátu bylo provedeno maturačním indexem dle G. L. Wieda [25].

Výsledky

Poševní atrofie v obou skupinách před léčbou byla definována a ověřena nálezem 100 % bazálních buněk ve stěru z horní třetiny pochvy.

Ve skupině A s fytoestrogeny bylo plné proliferace až do stadia povrchových buněk dosaženo u 6 z 10 žen, ve skupině B s estradiolem u 9 z 10 žen.

Intermediární proliferace, definované dosažením 90–100 % buněk intermediárních, bylo dosaženo u 1 ženy ve skupině A i ve skupině B.

Zatímco ve skupině B došlo k estrogenní stimulaci sliznice poševní ve významné míře u všech žen, ve skupině A jen u 7 z 10 žen.

Klinické zlepšení příznaků poševní atrofie udávaly 3 ženy ze skupiny A a 7 žen ze skupiny B. V průběhu léčby nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky ani u jedné ze sledovaných skupin.

Diskuse

Podle metaanalýzy studií z roku 1998 [3] trpí příznaky vaginální atrofie 10–40 % žen po menopauze, ale jen zhruba 25 % z nich hledá lékařskou pomoc.

Rozdíly jsou nejen v míře potíží, ale i ve schopnosti a možnosti o nich hovořit. Hodnocením této problematiky se v roce 2009 zabývala studie 4 246 žen ve věku 55–65 let ze Švédska, Finska, Velké Británie, Spojených států a Kanady [12]. V souboru bylo 98 % žen (4 178) po menopauze a 71 % více než 5 let od poslední menstruace. Z postmenopauzálních žen udávalo 39 % (1 622) příznaky vaginálního diskomfortu spojené s menopauzou a 52 % z nich uvádělo, že tyto potíže ovlivnily kvalitu jejich života. Přesvědčení, že ženy se necítí dobře při diskusi o poševním diskomfortu spojeném s menopauzou, má 77 % dotázaných. Nepřekvapí tedy, že 71 % žen s potížemi se nesvěří svému praktickému lékaři a 70 % svému gynekologovi. Je to závislé na tom, který lékař v dané zemi řeší gynekologické problémy. Nicméně 30 % se nesvěří žádnému odborníkovi. U 25 % z léčených žen trvaly potíže před zahájením léčby déle než 1 rok, u 8 % více než 3 roky. Existenci edukačního materiálu, který vysvětlí, s čím se na lékaře obracet a s čím ne, by uvítalo 49 % žen. Zahájení diskuse o problému ze strany lékaře preferuje 31 %.

Urogenitální atrofie je typickým projevem subakutního (organického) klimakterického syndromu, ale může se projevit i při jiné příčině nedostatku estrogenů – postpartální období, laktace, užívání antiestrogenů, kouření či nízká sexuální aktivita.

V kolposkopickém nálezu dominuje ztenčený epitel s prosvítajícími cévami a petechiemi. Ve vaginální cytologii převládají nezralé parabazální buňky, zánětlivý exsudát a amorfní struktury, přítomné skvamózní buňky mají zvětšená jádra.

V důsledku výsledků studií hormonální substituční terapie (HRT) a rizika ischemické choroby srdeční, které nepřinesly očekávaná pozitiva, a naopak potvrdily riziko karcinomu prsu při dlouhodobém užívání a riziko tromboembolické nemoci, došlo k omezení indikačního spektra HRT. Urogenitální atrofie spolu s akutním klimakterickým syndromem však nebyly jako indikace k HRT zpochybněny. Pro systémové podání platí obecná pravidla, tedy známé kontraindikace i nutnost podávání estrogen-gestagenní substituce u žen s dělohou in situ. U těžších stavů kombinujeme systémové podávání HRT s lokální aplikací estrogenů. U lehčích stavů, jinak z hlediska estrogenního deficitu asymptomatických žen, žen v seniu a žen s obavami ze systémové HRT, preferujeme izolované lokální podávání. S opatrností lze lokální aplikaci doporučit i ženám s kontraindikacemi HRT a ženám, které opustily HRT po jejím dlouhodobém užívání [4].

V lokální estrogenní léčbě užíváme estriol (E3) v útočné dávce 0,5 mg/24 hodin po 2–3 týdny na počátku terapie a dále v udržovací dávce 0,5 mg 1–2× týdně (Ovestin sup vag, Ovestin crm vag, Orthogynest crm vag) nebo estradiol (E2) ve formě vaginálních tablet (Vagifem tbl) v dávce 25 µg podáváme na počátku denně po dobu 10–14 dní, poté 2krát týdně či recentně ve stejném schématu v dávce 10 µg. Dlouhodobé podávání vyšších dávek by mohlo mít nežádoucí trofický efekt na sliznici děložní, v předepsaných dávkách však toto nebezpečí nehrozí [20].

Lokální estrogenní léčba je indikována také v tak zvaném projasňovacím (proliferačním) testu při nejasném cytologickém nálezu spojeném s atrofií. Obvykle podáváme vaginálně estriol v dávce 2 mg po 7 dní nebo estradiol 0,025 mg vaginálně 14 dní [9].

Sérové hladiny estradiolu u premenopauzálních žen se pohybují mezi 40–400 pg/ml, po menopauze klesnou pod 20 pg/ml. Při podávání 25 µg E2 vaginálně se hladina zvýší o 5–10 pg/ml, při 10 µg maximálně o 5 pg/ml. Systémový vliv lokálně podávaného estriolu, který je slabým estrogenem bez konverze na estron či estradiol, je minimální [6]. Účinnost všech dostupných vaginálních estrogenních přípravků je stejná a významná ve srovnání s placebem, bezpečnost také, s výjimkou krémů s konjugovanými ekvinními estrogeny, které mohou vyvolat vaginální krvácení, bolest prsů a hráze [21].

Šimunič [22] v multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované studii vaginálního podávání 25 µg mikronizovaného E2 prokázal v souboru 1 612 žen jeho účinnost a bezpečnost v léčbě příznaků vaginální atrofie (85,5 % vs 41,4 %). Za 12 měsíců podávání 2krát týdně se nezvýšila hladina estradiolu v krvi žen, ani nedošlo ke stimulaci růstu endometria [12]. Oproti E3 méně pacientek udávalo pocit výtoku aplikovaného přípravku (5 % vs 65 %).

Při užití vaginálních tablet s 10 µg E2 lze bezpečně a účinně léčit příznaky poševní atrofie s roční dávkou 1,14 mg E2. S délkou léčby se systémové hladiny snižují díky zlepšené trofice poševní sliznice. V roční studii bylo léčeno 205 žen a 104 ženám bylo podáváno placebo. Ženy byly starší 45 let, minimálně 2 roky po menopauze (FSH > 40 mIU/ml, estradiol < 20 pg/ml) a měly alespoň 3 z 6 subjektivních příznaků poševní atrofie (vaginální suchost, pálení, bolest, dysurie, dyspareunie, krvácení po styku). Na počátku léčby měly ve vaginální cytologii ≤ 5 % povrchových buněk. Z objektivních známek byl sledován maturační index, který se signifikantně zlepšil od konce 2. týdne léčby a zlepšení trvalo i v 52. týdnu. V léčené skupině narostl počet povrchových buněk na 13 % (p < 0,001), stejně významně pokleslo poševní pH. K subjektivnímu zlepšení příznaků poševní atrofie došlo od 4. týdne léčby a statisticky významného zlepšení (p = 0,003) bylo dosaženo v 8. týdnu [19].

Výhodou vaginálního E2 ve srovnání s krémem obsahujícím konjugované ekvinní estrogeny, který u nás není registrován, je jeho bezpečnost. Při stejně vysoké účinnosti u signifikantně (p < 0,001) menšího počtu žen došlo k vzestupu sérového E2 a poklesu folikulostimulačního hormonu [17].

Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní efekt. Izoflavony mají výrazně vyšší (5násobnou) afinitu k estrogennímu receptoru beta než k receptoru alfa a asi 10 tisíckrát nižší estrogenní efekt než estradiol. To je základ pro jejich teoretickou vyšší bezpečnost, ale i nižší účinek ve srovnání s HRT. Vedle selektivních estrogenních účinků je jim přičítána i schopnost redukce volných radikálů s teoretickým kanceroprotektivním vlivem mechanizmem útlumu tyrozinkináz.

Přestože prakticky v každém čísle hlavních časopisů klimakterické medicíny Menopause a Climacteric najdeme minimálně 1 článek o výzkumu fytoestrogenů, studie jsou většinou relativně malé a výsledky nekonzistentní.

Tento fakt zmiňují i autoři rozsáhlého doporučení pro hormonální terapii, které se k fytoestrogenům vyjadřuje dosti skepticky ve smyslu nižší účinnosti a nejasné kvality rostlinných přípravků [14].

Proč kolísá účinek i u řádně vyrobených přípravků, vysvětluje metabolizmus izoflavonů. Hlavní sojové izoflavony beta-D-glykosidy genistin a daidzin jsou po požití hydrolyzovány bakteriálními beta-glukosidázami v tenkém střevě na genistein a daidzein, které se vstřebávají do organizmu. Daidzein je dále metabolizován na equol a O-demetylangolenzin. Genistein je metabolizován na p-etylfenol a 4-hydroxyfenyl-2 -propionovou kyselinu. Schopnost produkovat equol daná genetickou výbavou jedince a složením jeho střevní flóry může být základem pro vysvětlení rozdílné účinnosti izoflavonů [24]. Jako equol-producenti jsou hodnoceni jedinci se sérovou hladinou equolu nad 83 nmol/l, jako non-producenti s hladinou menší než 40 nmol/l [2]. Za významný pro metabolizmus izoflavonů je považován zejména rod Bifidobacterium [15].

Účinek systémového podávání fytoestrogenů na atrofickou vaginitis nebyl prokázán [13]. Při 3měsíčním podávání izoflavonoidů nedošlo ani ke změnám na endometriu. Endometriální bezpečnost dlouhodobé aplikace fytoestrogenů byla sledována v 5leté prospektivní placebem kontrolované studii, při níž bylo u poloviny z 376 žen podáváno 150 mg izoflavonů denně. Po 30 měsících nedošlo v biopsiích endometria k žádným změnám, po 5 letech se v léčené skupině objevila v 3,8 % hyperplazie endometria [23].

Ani prospektivní dvojitě slepá randomizovaná studie HALT (Herbal Alternatives for Menopause), sledující po 1 rok 351 žen ve věku 45–55 let srovnávající HRT, placebo, extrakt ploštičníku, bylinnou směs a sojový extrakt, neprokázala žádný vliv systémově podávaných fytoestrogenů na urogenitální atrofii [16].

V 6měsíční prospektivní dvojitě zaslepenou studii bylo 79 žen randomizováno pro podávání 300 mg sojového extraktu a 0,625 mg konjugovaných ekvinních estrogenů (CEE) a placeba. Zatímco při užívání CEE došlo k poklesu poševního pH, vzestupu proliferace poševní i děložní sliznice, při izoflavonech nedošlo k žádné změně [7].

Příznivého efektu na vaginální atrofii dosáhla skupina Moraliho s využitím gelu obsahujícího kyselinu hyalouronovou, lipozomy, fytoestrogeny z chmele a vitamin E [11].

Účinnost vaginálně aplikovaného genisteinu prokázala 3měsíční prospektivní studie, ve které bylo 62 žen s vaginální atrofií minimálně 2 roky po menopauze randomizováno pro vaginální užívání 92 µg genisteinu nebo 5 mg kyseliny hyalouronové denně po 15 dnů v měsíci. U obou skupin bylo po 3 měsících zjištěno zlepšení příznaků poševní atrofie, u genisteinu v subjektivním hodnocení významnější i maturace buněk sliznice poševní [8].

Nevýhodou potravinových doplňků v léčbě našich pacientek je většinou nedostatek informací. Potravinové doplňky bohužel nemusí prokazovat účinnost a bezpečnost, ale jen nepřítomnost toxických látek. Někteří výrobci mají problém i s dodržením obsahu účinné látky, což dehonestuje celou skupinu přípravků někdy i se zajímavým terapeutickým potenciálem. To značně omezuje naši snahu vyhovět pacientkám, které vyžadují „přírodní“ léčbu.

Největším problémem v naší studii bylo zjistit, kolik a kterých izoflavonoidů obsahuje jedna dávka PhytoSoya vaginálního gelu. Zjistit lze jen, že 1 dávka má 5 ml a že přípravek je vyroben z 10% extraktu ze sóji. Původní prodejce na českém trhu, společnost Inpharm, ve svých reklamních materiálech odkazovala na výsledky studie s vaginálním gelem, která popisuje „výrazné zlepšení stupně hydratace poševní sliznice o 36 %, objemu sekrece o 54 % a elasticity epitelu o 38 %“ a odkazuje se na studii [1], která však sleduje užívání perorálních fytoestrogenů, a nikoli jejich vaginální aplikaci. Společnost Arkopharma prezentuje přípravek spíše jako lubrikant pro postmenopauzální ženy.

Závěr

Účinek vaginálně aplikovaných sojových izoflavonů je ověřitelný hormonální cytologií. Je slabší než u standardně užívaných vaginálních estrogenů. To může být dáno lokálním metabolizmem izoflavonů, který dle literárních údajů může být ovlivněn bakteriálním osídlením střeva při vaginální aplikací pochvy.

Vzhledem k vysoké účinnosti a prokázané bezpečnosti vaginální aplikace estriolu i estradiolu nenacházíme významný důvod ke změně našich léčebných zvyklostí a jejich nahrazení vaginálně aplikovanými extrakty sóji.

Podpořeno projektem Karlovy University v Praze – UNCE 204024.

Doručeno do redakce dne 8. prosince 2013

Přijato po recenzi dne 10. ledna 2014

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

doc. MUDr. Jaromír Mašata, CSc.

prof. MUDr. Jitka Kobilková, DrSc.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Zdroje

1. Albert A, Altabre C, Baro F et al. Efficacy and safety of a phytoestrogen preparation derived from Glycine max (L.) Merr in climacteric symptomatology: a multicentric, open, prospective and non-randomized trial. Phytomedicine 200; 9(2): 85–92.

2. Atkinson C, Newton KM, Bowless EJ et al. Demographic, anthropometric, and lifestyle factors and dietary intakes in relation to daidzein-metabolizing phenotypes among premenopausal women in USA. Am J Clin Nutr 2008; 87(3): 679–687.

3. Cardozo L, Bachmann G, Mc Clish D et al. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1998; 92(4 Pt 2): 722–727.

4. Fait T, Donát J, Jeniček J et al. Doporučení pro hormonální substituční terapii v postmenopauze. Čes Gynek 2010; 75(2): 109–110.

5. Goldstein I, Alexander JL. Practical aspects in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women. J Sex Med 2005; 2 (Suppl 3): S154-S65.

6. Haspels AA, Luisi M, Kicovic PM. Endocrinological and clinical investigaton of vaginal cream containing oestriol. Maturitas 1981; 3(3–4): 321–327.

7. Kaari C, Haidar MA, Soares JMJ et al. Randomized clinicla trial comparing conjugated equine estrogens and isoflavones in postmenopausal woman. Maturitas 2006; 53(1): 49–58.

8. Le Donne M, Caruso C., Mancuso A. et al. The effect of vaginally administered genistein in comparison with hyaluronic acid on atrophic epitelium in postmenopause. Arch Gynecol Obstet 2011; 283(6): 1319–1323.

9. Líbalová Z, Burdová, M, Čepický P et al. Doporučený postup vaginální estrogenní terapie. Čes Gynek 2008; 73(1): 62–63.

10. Mettler L, Olsen PG. Long-term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestradiol vaginal tablets. Maturitas 1991; 14(1): 23–31.

11. Morali G, Polatti F, Metelitsa EN et al. Open, non-controlled clinical studies to assess the efficacy and safety of a medical device in form of gel topically and itravaginally used in postmenopapusal women with genital atrophy. Arzneimittelforshung 2006; 56(3): 230–238.

12. Nappi RE, Kokot-Kierea M. Women´s voices in the menopause: results from an international survey on vaginal atrophy. Maturitas 2010; 67(3): 233–238.

13. Nikader E, Rutanen EM, Nieminen P et al. Lack of effect of isoflavonoids on the vagina and endometrium in postmenopausal women. Fertil Steril 2005; 83(1): 137–142.

14. Parkin DM. Cancers of the breast, endometrium and ovary: geographic correlations. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25(12): 1917–1925.

15. Raimondi S, Roncaglia L, De Lucia M et al. Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by Bifidobacterium strains. Appl Microbiol Biotechnol 2009; 81(5): 943–950.

16. Reeds SD, Newton KM, LaCroix,AZ et al. Vaginal, endometrial, and reproductive hormone findings: randomized, placebo-controlled trial of black cohosh, multibotanical herbs, and dietary soy for vasomotor symptoms: the Herbal Alternatives for Menopause (HALT) Study. Menopause 2008; 15(1): 51–58.

17. Rioux J, Devlin MC, Gelfand MM et al. 17beta-estradiol vaginal tablets versus CEE vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause 2000; 7(3): 156–161.

18. Semmens JP. Effects of estrogen therapy on vaginal physiology during menopause. Obstet Gynecol 1985; 66(1): 15–18.

19. Simon J, Nachtigall L, Gut R et al. Effective treatment of vaginal atrophy with an ultra-low-dose estradiol vaginal tablet. Obstet Gynecol 2008; 112(5): 1053–1060.

20. Sturdee DW, Panay N. Recommendation for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2010; 13(6): 509–522.

21. Suckling J, Kennedy R, Lethaby A et al. Local oestrogen therapy for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Sys Rev 2006: 18(4): CD 001500.

22. Šimunič V, Banovič I, Ciglar S et al. Local estrogen treatment in patient with urogenital symptoms. Int J Obstet Gynecol 2003; 82(2): 187–197.

23. Unfer V, Casini ML, Costabile L.et al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double blind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2004; 82(1): 145–148.

24. Yuan JP, Wang JH, Liu X. Metabolism of dietary soy isoflavones to equol by human intestinal microflora. Mol Nutr Food Res 2007; 51(7): 765–781.

25. Wied GL, Bibbo, M, Keebler CM et al. Compendium on diagnostic cytology. 8th ed. Tutorial of Cytology: Chicago 1997.