Platinou navozená neurotoxicita − přehled možných mechanismů vzniku

Úvod

Příznaky, jako jsou smyslová ztráta, necitlivost, brnění, bolest a pocit pálení, mohou přetrvávat měsíce, nebo dokonce i roky. V některých případech se mohou i po ukončení léčby zhoršovat. Neurologické příznaky se projevují při podání určitých kumulativních dávek léku, přičemž pro cisplatinu je za prahovou hodnotu považována dávka 350 mg/m², pro oxaliplatinu dávka 550 mg/m². Oxaliplatina může způsobit také akutní neurotoxicitu nezávislou na dávce. Ta se objevuje až u 90 % pacientů během podání infuze nebo krátce po aplikaci. Je charakterizována chladem navozenou přechodnou parestezií a dysestezií postihující distální končetiny a periorální či faryngolaryngeální oblasti.

Lepší pochopení potenciálních mechanismů vzniku neurotoxicity způsobené cisplatinou a oxaliplatinou by mělo klinickým pracovníkům pomoci identifikovat optimální management tohoto vedlejšího účinku.

Současné poznatky

Poškození jaderné DNA v neuronech dorzálních kořenových ganglií (DRG) 

Bohatá síť fenestrovaných kapilár a absence hematoencefalické bariéry v DRG umožňují platinovým derivátům shromažďovat se přednostně v DRG. Jakmile léčiva dosáhnou jádra neuronálních buněk, napadají jadernou DNA a tvoří adukty. Schopnost opravy DNA DRG neuronů je důležitým faktorem určujícím závažnost neurotoxicity.

Bylo prokázáno, že příjem platinových derivátů do DRG neuronů může být usnadněn dvěma typy membránových transportérů (CTR1 − transportér mědi 1; OCT2 − transportér organického kationtu 2). Nadměrná exprese těchto transportérů v neuronech může přispět k rozvoji nebo zhoršení neurotoxicity.

Poškození mitochondriální DNA (mDNA)

Cisplatina se přímo váže na mDNA. Její transkripci a replikaci inhibují adukty mDNA a způsobují morfologické změny v mitochondriích. To může vést k narušení elektronového transportního řetězce, ztrátě tvorby ATP, ztrátě energie a nadprodukci reaktivních forem kyslíku. Tím dojde k otevření mitochondriálních pórů přechodné permeability, depolarizaci mitochondriální membrány, intracelulární akumulaci vápníku a expresi apoptotických proteinů.

Dysfunkce napěťově řízených iontových kanálů (kanálopatie)

Oxaliplatina vykazuje tetrodotoxinový inhibiční účinek na neuronové napěťově řízené sodíkové (Na⁺) kanály, čímž zpomaluje jejich inaktivaci. Díky tomu se prodlužuje trvání relativní refrakterní periody senzorických neuronů.

Oxaliplatina může ovlivňovat Na⁺ kanály také nepřímo prostřednictvím chelatace extracelulárních iontů vápníku pomocí oxalátových metabolitů. Kvůli dysfunkci Na⁺ kanálu se senzorické neurony stávají hyperexcitabilními a nakonec vytvářejí spontánní ektopické výboje. Abnormality excitability mohou být detekovány v počátečních cyklech léčby oxaliplatinou a mohou sloužit jako prediktivní nástroj k identifikaci pacientů, u nichž je pravděpodobné, že se vyvine středně závažná až závažná neurotoxicita.

Oxaliplatina má také antagonistický účinek na neuronové rychlé a pomalé draslíkové (K⁺) kanály.

Ciplatina nemá významný vliv na funkce neuronových Na⁺ nebo K⁺ kanálů, ale pravděpodobně způsobuje upregulaci vápníkových kanálů typu N. Tím dochází ke zvýšení hladiny intracelulárního vápníku a zvyšuje se aktivace kaspázy 3, což vede k indukci apoptózy.

Zvýšená citlivost termosenzitivních TRP iontových kanálů 

Senzorické neurony exprimují různé typy TRP iontových kanálů (TRPA1, TRPM8, TRPV1; transient receptor potencial neboli kanály s měnícím se receptorovým potenciálem), které hrají důležitou roli v generování a vnímání zánětlivé a neuropatické bolesti. Výsledky nedávné studie naznačují, že akumulace hliníku v DRG může zvýšit neuropatickou bolest způsobenou oxaliplatinou prostřednictvím aktivace TRPA1 a stimulace programované buněčné smrti. TRPM8 hraje důležitou roli při studené alodynii způsobené oxaliplatinou.

Gliální aktivace 

Di Cesare Mannelli et al. zjistili, že gliální aktivace hraje důležitou roli ve vzniku neuropatické bolesti vyvolané oxaliplatinou.

Zapojení nikotinových receptorů

Bylo zjištěno, že podání selektivních antagonistů α₇ podtypu nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR) by mohlo zvýšit práh bolesti při podání oxaliplatiny. Tito agonisté by také mohli inhibovat oxaliplatinou způsobené morfologické změny v DRG a periferních nervech a zvýšit hustotu gliových buněk v míše, talamu a somatosenzorické oblasti.

Závěr

Apoptotická ztráta DRG neuronů hraje ústřední úlohu při zahájení a progresi platinou způsobené neurotoxicity. Důkazy naznačují, že sekundární mitochondriální dysfunkce může zprostředkovat a zhoršit neuronální poškození způsobené cisplatinou. Narušená aktivita napěťově řízených iontových kanálů a/nebo zvýšená citlivost TRP kanálů v senzorických neuronech se zdají být hlavními událostmi vedoucími k rozvoji akutních neurologických vedlejších účinků způsobených oxaliplatinou, včetně parestezie vyvolané chladem a bolestivé dysestezie. Potenciální roli gliových buněk a nAChR v platinou způsobené neurotoxicitě je potřeba dále prozkoumat k nalezení nových strategií prevence a léčby tohoto nežádoucího vedlejšího účinku.

(mkd)

Zdroj: Kanat O., Ertas H., Caner B. Platinum-induced neurotoxicity: a review of possible mechanisms. World J Clin Oncol 2017 Aug 10; 8 (4): 329–335, doi: 10.5306/wjco.v8.i4.329.