Využití sitagliptinu a vildagliptinu a jejich kombinací s metforminem v léčbě DM 2. typu

Datum publikace: 26. 9. 2022

Využití sitagliptinu a vildagliptinu a jejich kombinací s metforminem v léčbě DM 2. typu

Narůstající prevalence diabetu mellitu 2. typu (DM2) a diabetických komplikací vede k potřebě dostupnosti účinných a bezpečných terapeutických strategií. Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) neboli gliptiny hrají důležitou roli v terapii DM2. Jde o léčiva působící na inkretinový systém, která snižují hyperglykémii, mají velmi dobrý bezpečnostní profil, jsou dobře snášena a neovlivňují výrazně hmotnost. Díky perorální formě podání představují snadnou a efektivní léčbu. Významnou předností léčby gliptiny je nízké riziko hypoglykémie. U mnoha pacientů jde o druhý krok v léčbě diabetu při nedostatečné kompenzaci metforminem nebo při jeho nesnášenlivosti či kontraindikaci. Následující kurz je zaměřen na aktuální postavení gliptinů v léčbě diabetu a na praktické aspekty jejich použití.

Úvod a trocha historie

Léčba diabetu prošla od začátku 21. století naprosto přelomovým vývojem. Tehdy ještě pomyslný vrchol léčby diabetu představovala inzulinová léčba v režimu bazál-bolus a portfolio ostatních léčebných modalit bylo ve srovnání s dnes aktuálními možnostmi velmi omezené – k dispozici byly kromě metforminu prakticky jen deriváty sulfonylurey a thiazolidindiony (glitazony), posledně zmiňovaná léčiva se však nestačila více rozšířit. Jediný inhibitor střevní alfa-glukosidázy – akarbóza – se již tehdy užíval zcela marginálně. Právě vzhledem k těmto omezeným možnostem a limitacím všech preparátů bylo mnoho pacientů léčeno dietou, což je dnes již považováno za postup non lege artis.

V roce 2006 byl uveden na trh selektivní inhibitor sitagliptin jako perorální antidiabetikum s inkretinovým efektem, následovala řada dalších zástupců této lékové skupiny. Tím začala nová éra léčby diabetu – inkretinová terapie, která dnešním diabetikům nabízí bezpečný a účinný způsob léčby, a to nejen z rukou diabetologů, ale také internistů a praktických lékařů.

Obavy z kardiovaskulární bezpečnosti některých antidiabetik přiměly americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2008 vydat návrh pokynů, které v praxi vyžadují rozsáhlé kardiovaskulární studie (CVOT) u všech nových léků na diabetes 2. typu. U většiny gliptinů máme k dispozici solidní data o jejich kardiovaskulární bezpečnosti.

V následujících letech byla uvedena na trh četná další antidiabetika, z nichž některá překvapila svými pozitivními účinky nejen na metabolickou kompenzaci, ale i na další orgány, takže jsou již užívána rovněž specialisty z jiných oborů ve zcela jiných indikacích. Hovoříme o odklonu od glukocentrického pohledu na diabetes – cíle léčby diabetu stanovujeme individuálně a kromě metabolické kompenzace se snažíme snížit riziko komplikací DM (renálních, cévních a také rizika předčasného úmrtí).

Gliptiny díky svým příznivým vlastnostem – jednoduchosti užití, příznivé ceně, bezpečnosti a účinnosti – mají stále své pevné místo v léčbě diabetu. U řady nemocných jde o druhý krok v léčbě diabetu při selhání metforminu. Dávno již nejde jen o léky užívané jen diabetology, suverénní zkušenosti s nimi mají již i tuzemští praktičtí lékaři.

Co jsou vlastně inkretiny a jaké jsou jejich účinky?

Inkretiny (etymologie: intestinal secretion of insulin – střevní sekrece inzulinu) jsou peptidové hormony, které se tvoří v tenkém střevě (ileu) a společně s inzulinem, glukagonem a amylinem mají významný vliv na homeostázu glukózy. Hlavními inkretiny jsou glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). Působí tak, že po perorálním příjmu glukózy vedou ke zvýšení sekrece inzulinu. GLP-1 také tlumí sekreci glukagonu a následně jaterní výdej glukózy, zpomaluje vyprazdňování žaludku a navozuje pocit sytosti. Důležité je, že fungují pouze při normální nebo zvýšené hladině glukózy v krvi. Při normo- či hypoglykémii tedy zmíněné peptidy nezvyšují sekreci inzulinu. Tento tzv. inkretinový efekt je u osob s diabetem 2. typu snížen. Inkretiny pravděpodobně vykazují ochranné účinky na beta-buňky a také podporují jejich proliferaci.

  

  

                            

Obr. 1  Důkaz inkretinového efektu na sekreci inzulinu. Studie ze 60. let 20. století ukázaly, že inkretinový efekt (uvolnění inkretinů ze střeva do krevního oběhu následkem stimulace střevní sliznice potravou) je zodpovědný za nejméně polovinu celkové inzulinové sekrece. Proto podání glukózy perorálně vyvolá výraznější vzestup inzulinémie než intravenózní podání glukózy. (Upraveno podle: 8, 10)

  

  

Co vlastně znamená „inkretinová léčba“ v praxi?

Prakticky existují dvě možnosti ovlivnění inkretinového systému:

• První z nich je léková inhibice enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) pomocí perorálních léků – gliptinů, tedy inhibitorů DPP-4. Na tuto modalitu inkretinové léčby je zaměřen tento kurz.
• Druhou možností je podávání inkretinových mimetik (agonistů receptoru pro GLP-1). S jednou výjimkou jde o léky podávané formou subkutánní injekce.

Účinnost gliptinů v praxi

Gliptiny:

• zvyšují uvolňování inzulinu z beta-buněk pankreatu v závislosti na glukóze;
• zlepšují citlivost beta-buněk na glukózu a zvyšují její příjem do tkání;
• snižují sekreci glukagonu z alfa-buněk, čímž vedou ke snížení produkce glukózy v játrech;
• zpomalují vyprazdňování žaludku a snižují rychlost vstupu glukózy do krevního oběhu;
• zvyšují pocit sytosti a nevedou k přibývání hmotnosti;
• vedou k hypoglykémii srovnatelně s podáváním placeba vzhledem k tomu, že jsou účinné pouze při normální nebo zvýšené hladině glukózy v krvi.

Princip účinku spočívající v zesílení endogenního inzulinotropního signálu, který se stává účinným až při zvýšení hladiny glukózy, je farmakologicky velmi zajímavý. Hlavní výhodou sitagliptinu je zlepšení profilu glukózy v krvi se snížením hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o cca 10 mmol/mol během půlroční léčby bez relevantního rizika hypoglykémie. Pacienti s vyššími hodnotami HbA_1c vykazovali relativně větší snížení glykovaného hemoglobinu. Tento účinek se projevuje ve studiích jak při monoterapii, ale také aditivně k metforminu nebo thiazolidindionům.

Všechny tyto vlastnosti předurčují gliptiny k užití u pacientů, u nichž se obáváme hypoglykémie, což je zdůrazněno i v platném konsenzu Americké diabetické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD).

Podobné farmakodynamické a farmakokinetické údaje jsou uváděny také u vildagliptinu.

Ve studiích u pacientů s poruchou glukózové tolerance (prediabetem), kteří nereagovali dostatečně na metformin, přidání gliptinů významně zlepšilo metabolismus glukózy (měřeno pomocí oGTT). Zlepšení funkce beta-buněk bylo trvalé. Gliptiny též zabraňují předčasné ateroskleróze – vedle účinků na snížení hladiny cukru v krvi snižují aterosklerotické rizikové faktory tím, že upravují hladinu krevních lipidů a snižují krevní tlak. Působí také dalšími mechanismy, včetně zlepšení funkce endotelových buněk, zvýšení počtu cirkulujících endotelových progenitorových buněk (EPC), regulace makrofágů a buněk hladkého svalstva arteriální stěny a také prostřednictvím protizánětlivých a antioxidačních účinků. Pokud jsou přítomné arteriosklerotické pláty, pomáhají gliptiny zabránit jejich nestabilitě.

Léčba vildagliptinem byla spojena s menším kolísáním hladin glukózy než léčba glimepiridem, jak bylo hodnoceno pomocí 24hodinového kontinuálního měření glykémie, což naznačuje, že vildagliptin může mít potenciál dlouhodobě příznivě působit na pacienty s DM2 v prevenci rozvoje komplikací diabetu.

  

  

                          

Obr. 2  Porovnání účinnosti vildagliptinu a glimepiridu (v obou případech v kombinaci s metforminem). Účinnost je vyjádřena kompenzací diabetu (HbA_1c). Je patrný srovnatelný efekt této kombinace, kdy v 52. týdnu byl HbA_1c v obou případech stejný. (Zdroj: 10)

  

  

Jsou gliptiny bezpečné?

Výše zmíněné rozhodnutí FDA z roku 2008 vešlo v platnost již po uvedení většiny gliptinů na trh. Máme k dispozici kardiovaskulární studii TECOS se sitagliptinem, jejíž výsledky byly oznámeny na sjezdu ADA v roce 2015. Sitagliptin splnil svůj primární bezpečnostní cílový ukazatel noninferiority pro primární složený kardiovaskulární cílový ukazatel (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris). Dopadl tedy jako kardiovaskulárně bezpečný bez jakýchkoli výhrad. U vildagliptinu podobná kardiovaskulární studie provedena nebyla, ale k dispozici jsou metaanalýzy, které žádné riziko kardiovaskulárních komplikací nenaznačují.

Podobně lze interpretovat data i u studie s linagliptinem, u něhož dokonce existují určité náznaky o renoprotektivitě. Naopak u saxagliptinu bylo nalezeno vyšší riziko srdečního selhání a i přes nesignifikantní zvýšení tohoto rizika u alogliptinu platí varování před těmito komplikacemi u obou těchto gliptinů.

Po uvedení gliptinů na trh byly vyjadřovány obavy z různých nežádoucích účinků. Velká část z nich zřejmě souvisela se staršími a již neobchodovanými zástupci této lékové skupiny, z nichž se někteří vyznačovali nižší selektivitou vůči enzymu DPP-4, kdy zároveň inhibovali příbuzné proteázy (např. DPP-8, DPP-9, jež mají vliv i na další imunitní a endokrinní funkce). Tím bylo možné vysvětlit některé nežádoucí účinky, mj. infekce močových cest. Z gliptinů užívaných v současnosti se např. sitagliptin vyznačuje vysokou selektivitou vůči DPP-4 při jen zcela minimálním ovlivnění DPP-8. Stran dříve často zmiňovaných obav z akutní pankreatitidy lze na základě již poměrně dlouhodobých zkušeností a pozorování říci, že toto riziko je zvýšené jen zcela minimálně. Někteří autoři však doporučují opatrnost při léčbě diabetu u nemocných s anamnézou akutní pankreatitidy nebo elevace pankreatických enzymů.

V reakci na zprávy o prekancerózních změnách na slinivce břišní u potkanů a dárců orgánů léčených inhibitory DPP-4 provedly FDA a Evropská léková agentura (EMA) nezávislé přezkoumání všech klinických a preklinických údajů týkajících se možné souvislosti inhibitorů DPP-4 s karcinomem slinivky břišní. Ve společném dopisu New England Journal of Medicine obě agentury uvedly, že nedospěly ke konečnému závěru ohledně možné příčinné souvislosti. Metaanalýza z roku 2014 nezjistila žádné důkazy o zvýšeném riziku karcinomu slinivky břišní u osob léčených inhibitory DPP-4.

  

                             

Obr. 3  Porovnání nežádoucích příhod při léčbě vildagliptinem/metforminem a glimepiridem/metforminem. Ve srovnání se sulfonylureou s metforminem byly vildagliptin/metformin spojeny se 14% redukcí rizika nežádoucích příhod. (Zdroj: 10)

                        

Obr. 4  Vývoj tělesné hmotnosti po léčbě vildagliptinem/metforminem a glimepiridem/metforminem. Ve srovnání s podáváním sulfonylurey s metforminem byly vildagliptin/metformin spojeny s mírnou redukcí tělesné hmotnosti, zatímco v případě terapie glimepiridem/metforminem došlo k nežádoucímu nárůstu hmotnosti. (Zdroj: 10)

  

  

Lékové interakce gliptinů

U sitagliptinu je podle současných znalostí riziko interakcí s jinými léčivými přípravky nízké. Studie interakcí sitagliptinu s metforminem, cyklosporinem a digoxinem neprokázaly žádné klinicky relevantní změny příslušných látek.

V případě vildagliptinu, který není metabolizován jaterním systémem cytochromu P450, je potenciál pro farmakologické interakce ještě nižší.

Postavení gliptinů v terapii DM 2. typu ve světle současných doporučení

Gliptiny se používají většinou v kombinační terapii s metforminem, pokud není dosaženo uspokojivé kompenzace samotným metforminem. V takové situaci je výhodné užití fixní kombinace metforminu a gliptinů. Lze je též použít v monoterapii při nesnášenlivosti metforminu (například při průjmech) nebo jeho kontraindikaci (např. pokročilá renální insuficience; je však třeba respektovat úroveň renální funkce).

Plně opodstatněné je také jejich užití v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylurey, glifloziny nebo glitazony. Možná je i kombinace s jednou dávkou dlouze působícího inzulinu.

Podmínkou efektu gliptinů je zachovaná sekrece inzulinu, kterou stimulují v přítomnosti glukózy. Je proto odůvodněné jejich podání v časnějším stadiu diabetu.

Kromě medicínských aspektů však vstupují do hry také úhradové podmínky. Z tohoto hlediska je u řady antidiabetik, mimo jiné i gliptinů, třeba respektovat hladinu glykovaného hemoglobinu. Ta však může být snížená v různých klinických situacích:

• nedostatek kyseliny listové (těhotenství)
• hemolytická anémie
• ztráta krve
• stavy po krevních transfuzích
• chronické selhání ledvin (zkrácené přežívání erytrocytů, snížená produkce erytropoetinu)
• jaterní cirhóza (zkrácené přežívání erytrocytů)

Další úhradové podmínky se vztahují na využití gliptinů v určitých kombinacích. V současnosti není hrazena z prostředků zdravotního pojištění (ZP) kombinace gliptinů s dalšími perorálními antidiabetiky s výjimkou metforminu a již není možné z prostředků ZP předepisovat gliptiny společně s inzulinem.

Obvyklá dávka sitagliptinu činí 100 mg 1× denně per os, případně její polovina (= 50 mg) 2× denně v kombinovaném preparátu s metforminem (850 či 1000 mg). Jsou k dispozici redukované dávky (50, 25 mg) pro případ např. podávání při renální dysfunkci.

Vildagliptin se podává 2× denně v dávce 50 mg a stejně jako v případě sitagliptinu existují kombinace s metforminem (850 či 1000 mg).

Použití gliptinů při orgánových dysfunkcích a ve zvláštních situacích

V případě významné progrese onemocnění ledvin je třeba dávku většiny gliptinů redukovat na polovinu až čtvrtinu. Ani jaterní dysfunkce není překážkou terapie gliptiny, v takovém případě lze bezpečně podávat sitagliptin a linagliptin.

Jak již bylo zmíněno výše, někteří autoři doporučují opatrnost při anamnéze akutní pankreatitidy nebo zvýšené sérové amylázy či lipázy.

V těhotenství a kojení se léčba gliptiny nedoporučuje. V graviditě lze k léčbě DM2 podávat inzulin a metformin.

Závěr 

Gliptiny patří mezi nejlépe tolerovaná a zároveň velmi efektivní antidiabetika. Nejčastěji se užívají v kombinaci s metforminem, nezřídka však nacházejí uplatnění jako alternativa metforminu při jeho intoleranci (např. průjmy) nebo kontraindikaci (např. renální dysfunkce). K dispozici jsou různé fixní kombinace metforminu a gliptinů. Ve srovnání s deriváty sulfonylurey se gliptiny vyznačují podstatně vyšší bezpečností, především zcela minimálním rizikem hypoglykémie. I proto jsou vhodné především v určitých profesích, kde je bezpečnost léčby klíčová (např. profesionální řidiči, u nichž může hypoglykémie představovat fatální komplikaci). Oproti derivátům sulfonylurey dále nevedou k nežádoucímu ovlivnění tělesné hmotnosti.

Při terapii většinou gliptinů je třeba respektovat renální funkci a v případě významné progrese onemocnění ledvin dávku redukovat na polovinu až čtvrtinu. Ani jaterní dysfunkce není překážkou terapie gliptiny, v takovém případě lze bezpečně podávat sitagliptin a linagliptin. U většiny gliptinů byla prokázána kardiovaskulární bezpečnost. Výjimku představuje saxagliptin a alogliptin – tyto látky ve dvou studiích mírně zvyšovaly riziko srdečního selhání, zejména v případě preexistujícího onemocnění ledvin nebo srdce. Proto by se v těchto případech neměly podávat a měl by být preferován gliptin s prokázanou kardiovaskulární bezpečností (např. sitagliptin).

Gliptiny je možno racionálně kombinovat s většinou aktuálně užívaných antidiabetik, hlavní výjimku představují analoga GLP-1R. Některé synergicky působící kombinace jsou však limitované úhradovými podmínkami, především jde o jejich podávání při současné léčbě inzulinem nebo inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i). Vzhledem k očekávánému poklesu cen díky příchodu generických přípravků však lze očekávat postupné uvolnění těchto omezení.

  

MUDr. Jan Vachek, MHA
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

  

  

Literatura:
1. SPC jednotlivých přípravků v platném znění. Dostupné na: www.sukl.cz
2. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes – 2020. Diabetes Care 2020; 43 (suppl. 1): S14–S31.
3. DeFronzo R. A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58 (4): 773–795.
4. Diabetes Control Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329 (14): 977–986.
5. ČDS. Standardy a doporučení. Česká diabetologická společnost ČLS JEP, 2022. Dostupné na: www.diab.cz/standardy
6. Karen I., Svačina Š. Diabetes mellitus. Novelizace 2020. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, 2020. Dostupné na: www.svl.cz/files/files/Doporucene-postupy/2020/DIABETES-MELLITUS-2020.pdf
7. Pelikánová T., Viklický O., Rychlík I. a kol. Doporučené postupy při diabetickém onemocnění ledvin. Česká diabetologická společnost ČLS JEP, Česká nefrologická společnost a Česká společnost klinické biochemie ČLS JEP, 2017. Dostupné na: www.diab.cz/dokumenty/standard_dmev_ledviny.pdf
8. Haluzík M., Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Mladá fronta, Praha, 2010.
9. He Y. L., Foteinos G., Neelakantham S. et al. Differential effects of vildagliptin and glimepiride on glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes mellitus assessed using continuous glucose monitoring. Diabetes Obes Metab 2013; 15 (12): 1111–1119.
10. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab 2009; 11 (2): 157–166.

---