Valproát – současné postavení mezi ostatními antiepileptiky

Datum publikace: 1. 1. 2019

Valproát (VPA) celosvětově patří mezi nejpoužívanější antiepileptika (AED). V současné době (rok 2018) je jeho užití předmětem debat a opatření. Pro možné teratogenní a negativní oddálené kognitivní účinky je v graviditě – až na výjimky – kontraindikován. Na druhé straně stojí jeho mnohé výhody oproti jiným AED – více než půl století klinických zkušeností, unikátní mechanismus účinků na více úrovních, ověřená účinnost na různé typy záchvatů i epilepsií a také možnost jeho užití v urgentních situacích. I v roce 2018 zůstává významným lékem pro diferencovanou individualizovanou péči o muže i ženy.

Postavení valproátu v historii

V devatenáctém a na začátku dvacátého století byl jediným lékem na záchvaty bromid draselný (KBr). Důvodem pro jeho užití byl mylný předpoklad, že záchvaty jsou zapříčiněny nadměrnou sexuální potencí. V roce 1857 sir Charles Locock v časopise Lancet^[1]sup> poukazuje na úspěšné použití bromidu u žen s „hysterickou epilepsií“. Jedním z tehdejších předpokladů bylo, že některé typy epilepsií jsou vyvolány nadměrnou masturbací. Pozdějšími výzkumy byl účinek bromidu prokázán například pro léčbu těžko zvladatelných epilepsií u dětí^[2] Ve veterinární medicíně je používán pro léčbu epilepsie u psů.

V roce 1910 bylo objeveno, že fenobarbital (PB), používaný k léčbě nespavosti, má antikonvulzivní účinky, a tak se stal po další léta lékem volby. Byly vyvinuty i další podobné látky včetně primidonu (PRM).^[3] V roce 1938 byl objeven fenytoin (PHT),^[4] který se stal hlavním lékem pro léčbu parciálních záchvatů i záchvatů sekundárně generalizovaných. Objevu předcházel popis animálních modelů od Houstona Merrita a Tracyho Putnama umožňující screeningové testování antiepileptické aktivity různých látek.^[5] Pro léčbu absencí je od roku 1958 užíván etosuximid (ESM).

Valproová kyselina byla poprvé syntetizována a popsána Burtonem^[6] již v roce 1882, ale nebylo známo žádné její klinické využití. Její antikonvulzivní efekt byl zjištěn náhodně v roce 1962. Tehdy byla používána jako metabolicky inertní organické rozpouštědlo a Pierre Eymard ji použil jako vehikulum při testování antikonvulzivních účinků zcela jiných sloučenin.^[7] Po objevu jejích antikonvulzivních účinků byly již v roce 1964 publikovány výsledky prvních klinických testů.^[8] Nejprve byla oficiálně uvedena na trh ve Francii v roce 1967 a následně se celosvětově stala jedním z nejpoužívanějších antiepileptik pro mnoho typů epilepsií. Valproát (VPA) byl v Evropě licencován nejprve pro léčbu generalizovaných záchvatů v roce 1967 a v USA v roce 1978. Později byl schválen i pro léčbu záchvatů parciálních.^[9]

Mezitím byl ještě objeven karbamazepin (CBZ), který byl napřed používán pro léčbu neuralgie trigeminu a od roku 1965 byl schválen pro léčbu parciálních záchvatů. Od roku 1965 je v užívání z více indikací diazepam (DZP). A dále v šedesátých a sedmdesátých letech byly objeveny další léky od něj odvozené – zejména i u nás používané – klobazam (CLB), klonazepam (CZP) a midazolam (MDZ). V roce 1975 byla v USA započata moderní éra antiepileptik díky programu screeningového testování chemických látek na antikonvulzivní účinky. Od roku 1990 pak následuje záplava nových antiepileptik.^[10] (Viz tabulka „Stáří antiepileptik“.)

Tabulka „Stáří antiepileptik“

Tabulka sestavena dle Levyho 2002^[11], Ochoy 2018^[12] a Brodieho 2010.^[13]

V roce 2018 máme dlouhých 51 let zkušeností s léčbou VPA. Ve srovnání s ním je s ostatními antiepileptiky první volby podle typu záchvatů, lamotriginem (LTG) a levetiracetamem (LEV), klinická zkušenost poloviční – 24, resp. 19 let. (Mezi první volbu patří ještě šedesát let starý etosuximid (ESM), ovšem s úzkou indikací a v mnohem menší míře používaný.) Podstatně kratší klinická zkušenost s užitím se týká i ostatních moderních AED. Souhrnem lze konstatovat, že na rozdíl od VPA některá důležitá data o dlouhodobých žádoucích i nežádoucích účincích mladších AED nemáme.

Postavení valproátu z hlediska spotřeby

VPA patří mezi nejčastěji používané AED. V České republice můžeme čerpat z dat o roční spotřebě, pravidelně uveřejňovaných Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) v lékové databázi AISLP – Automatizovaný informační systém léčivých přípravků. (Viz graf „Spotřeba AED v letech 1997 až 2017“.)

Graf dle lékové databáze AISLP, vydávané SÚKL.^[14]

Graf udává absolutní počet vydaných balení bez ohledu na indikaci. V roce 2017 měl z ATC skupiny N03 – antiepileptika – nejvyšší spotřebu CZP, který má kromě záchvatů také četné psychiatrické indikace. Následují gabapentin (GBP) a pregabalin (PGB), které jsou významně používány pro léčbu bolesti. Na dalším místě je VPA s cca 450 tisíci balení vydanými za rok 2017. Postupně se zvyšuje spotřeba LTG (400 tisíc/rok), LEV (300 tisíc/rok) a topiramátu (TPM; 130 tisíc/rok). Naopak dlouhodobě klesá spotřeba CBZ (320 tisíc/rok). Ostatní jednotlivá AED měla v roce 2017 spotřebu nižší než 60 tisíc balení/rok. Též VPA, CBZ a LTG jsou používány i v psychiatrických indikacích a TPM pro léčbu migrény. V grafu jsou vynechány DZP a MDZ, které jsou užívány v jiných indikacích než pro chronickou léčbu záchvatů a ani nepatří do ATC skupiny N03.

V UK pokleslo procento žen ve fertilním věku 15– 44 let užívajících VPA ze 40,5 % v roce 1999 na 29,5 % v roce 2008.^[15] Ze zprávy National Health Service in England z roku 2017 vyplývá, že v roce 2016 bylo nadále cca 10 % všech předpisů VPA vydáno ženám ve fertilním věku.^[16] VPA není užíván pouze pro diagnózu epilepsie. Data z celostátního novorozeneckého registru v Dánsku ukazují, že v letech 1997 až 2006 užívalo z jiné indikace VPA 41,9 % a např. také LTG 38,6 % matek.^[17] Pro ČR databáze AISLP takto stratifikovaná data nezaznamenává.

Z grafu spotřeby AED v ČR za posledních dvacet let vyplývá, že počet vydaných balení VPA vzrostl mezi lety 1997 a 2007 cca dvojnásobně a dále od té doby zůstává každoročně zhruba stejný. Od roku 2014 se na výši spotřeby zatím u nás nijak neodrazilo varování a pokyny ani European Medical Association (EMA), ani SÚKL ohledně restrikce používání VPA u žen a dívek ve fertilním věku. (Viz „Postavení z hlediska teratogenicity“.) A také, přestože roste spotřeba nových AED (PGB, GBP, LEV, LTG a TPM), zůstává množství prodaných balení VPA stále na stejné výši.

Postavení valproátu z hlediska mechanismu účinku

Mechanismy účinků AED jsou do určité míry popsány, ale v mnoha případech nejsou dosud zcela vysvětleny. AED lze rozdělit do čtyř hlavních skupin podle cílového místa jejich účinku na působící 1) presynapticky snížením excitability a uvolňováním neurotransmiterů přes iontové kanály N, Ca, K a synaptické vezikulum SV2A, 2) intersynapticky inhibičně prostřednictvím posílení účinku inhibiční GABA, např. aktivací Cl kanálu, 3) postsynapticky snížením excitability a tvorby glutamátu přes AMPA či NMDA receptory anebo 4) jinými mechanismy, jako např. inhibicí karboanhydrázy či ovlivněním cAMP. (Viz tabulka „Antiepileptika – mechanismus účinku“.)

Tabulka „Antiepileptika – mechanismus účinku“

Tabulka sestavena dle Levyho 2002,^[18] Ochoy 2018^[19] a Marusiče 2018.^[20]

Zkratky:

AMPA – kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionová,

cAMP – cyklický adenosinmonofosfát,

GABA – kyselina gama-aminomáselná,

GAD – glutamát dekarboxyláza,

NMDA – N-methyl-D-aspartát,

SV2A – synaptický vezikulární protein 2A.

Většina ze tří desítek současně používaných AED působí zejména jedním hlavním mechanismem. Mezi blokátory Na kanálu patří PHT, CBZ a jeho deriváty, dále LTG, rufinamid (RFM) a lakosamid (LCM). Blokátory Ca kanálu jsou GBP, jeho derivát PGB a ESM. Na presynaptické vezikuly SV2A působí LEV a příbuzná látka brivaracetam (BRV). GABA ovlivňují PB a derivát PRM, benzodiazepiny, stiripentol (STP), vigabatrin (VGB) a tiagabin (TGB). AMPA, resp. NMDA postsynaptické receptory ovlivňují perampanel (PER) a felbamát (FBM). Mezi léky s jinými účinky se řadí již prakticky nepoužívaný retigabin (RTG), působící na K kanál, sultiam (STM), inhibující karboanhydrázu, a nově zařazený kanabidiol (CBD), zatím s ne zcela jasným mechanismem účinku.

Valproát patří spolu s TPM a zonisamidem (ZNS) mezi tři léky, které nelze zařadit do těchto skupin. Jejich působení je na více místech zároveň. Všechny působí jednak na Na kanál a ovlivňují GABA. VPA spolu se ZNS inhibuje také Ca kanál a TPM zase AMPA receptor. U VPA jsou navíc ještě popisovány antikonvulzivní účinky přes působení na cAMP a na transkripční faktory.

Různá místa hlavních účinků tak VPA činí výjimečným mezi ostatními AED. Širokospektrost VPA z hlediska ovlivněných cílů je i jedním z důvodů jeho širokospektrosti, co se různých typů záchvatů a typů epilepsií a epileptických syndromů týká.

Postavení valproátu podle klinického použití

Existují různé typy epileptických záchvatů a desítky epileptických syndromů. Pro účely uvedení na trh jsou historicky nová AED testována na čtyři typy záchvatů: 1) fokální se sekundární generalizací nebo bez ní, 2) generalizované tonicko-klonické, 3) absence a 4) myoklonické záchvaty.

Pokud je AED účinné, dostane v dané zemi schválení pro jeden nebo více typů těchto záchvatů. Schválení autoritami jako americkou Food and Drug Administration (FDA), evropské EMA či našeho SÚKL se však vždy nemusí krýt se skutečným klinickým použitím. Důvodem je, že úřední schválení nemůže dostatečně rychle reflektovat nejnovější poznatky o použití jednotlivých AED. Lékař používající AED v neschválené indikaci by si měl být této skutečnosti vědom a měl by mít dostatečné odborné odůvodnění takového užití.

V ČR se lze opřít o opakovaně aktualizované odborné stanovisko České ligy proti epilepsii (ČLPE), které AED rozděluje na léky pro první volbu, druhou volbu a pro přídatnou terapii. (Viz tabulka „Terapie epilepsie podle typu záchvatu“.)

Tabulka „Terapie epilepsie podle typu záchvatů“

Typ záchvatu	1. volba	2. volba	Přídatná léčba
Fokální/sGTCS	LEV, LTG	CBZ, ESL, GBP, LCM, TPM, VPA!, ZNS	BRV, CLB, PER, PGB
GTCS	LEV§, LTG	TPM, VPA!	LEV, PER, ZNS§
Absence	ESM, LTG, VPA!	LEV§, TPM§	ZNS§
Myoklonické	LEV§, VPA!	LTG*, §	BZD, LEV, TPM§, ZNS§

Tabulka upravena podle současně platného znění Epistop 2017.^[21]

Pozn.:

Léky 2. volby mohou být zvoleny jako lék 1. volby.

^! VPA – není lékem volby pro dívky a ženy ve fertilním věku

^§ léky nemají v ČR registrovanou indikaci pro daný typ záchvatu nebo monoterapii

* ne u SMEI

Tabulka „Terapie epilepsie podle typu záchvatů“ dokládá, že v první, druhé či přídatné volbě jsou pro všechny vyjmenované typy záchvatů použitelné LEV, LTG, ZNS, TPM a VPA. Ovšem pouze VPA má i oficiálně schválené indikace pro všechny typy záchvatů. To je dáno i jeho dlouhodobým zavedením na trhu. Ostatní, tedy LEV, LTG, ZNS a TPM, patří mezi nová AED, pro některé typy záchvatů jsou doporučena, ale nemají oficiální schválení. Na druhou stranu VPA je sice schválený pro všechny typy záchvatů, ale není dle posledních poznatků lékem volby pro skupinu dívek a žen ve fertilním věku. (Viz „Postavení z hlediska teratogenicity“.)

Kromě tohoto základního rozdělení existují schválené indikace či odborná doporučení pro léky v první a druhé linii pro jedenáct konkrétních epileptických syndromů. (Viz tabulka „Racionální farmakoterapie epileptických syndromů“.)

Tabulka „Racionální farmakoterapie epileptických syndromů“

Epileptický syndrom	1. volba	2. volba
Westův syndrom (WS)	ACTH, VGB	LEV, TPM, VPA!
Lennoxův–Gastautův syndrom (LGS)	LTG, TPM, VPA!	CLB, FBM, LEV, RFM, ketogenní dieta
Myoklonickoastatická epilepsie – Dooseho syndrom (MAE)	BDZ, VPA!	ESM, KS, LTG, ketogenní dieta
Dravetové syndrom (SMEI)	CLB, VPA!	STP, ketogenní dieta
Landauův–Kleffnerův syndrom (LKS)	ACTH/KS, VPA!	BZD, LEV, STM
Syndrom s kontinuálními hroty a vlnami ve spánku (CSWS)	ACTH/KS, VPA!	BZD, LEV, STM
Dětské absence (CAE)	ESM, VPA!	LTG
Juvenilní absence (JAE)	LTG, VPA!	ESM, LEV, TPM, ZNS
Epilepsie pouze s GTCS	LEV§, LTG	TPM, VPA!, ZNS
Juvenilní myoklonická epilepsie (JME)	LEV§, LTG, VPA!	TPM
Benigní parciální epilepsie s rolandickými hroty (BERS)	STM	CBZ, GBP, VPA!

Tabulka upravena podle současně platného znění Epistop 2017.^[22]

Pozn.:

Léky 2. volby mohou být zvoleny jako lék 1. volby.

^! VPA – není lékem volby pro dívky a ženy ve fertilním věku

^§ léky nemají v ČR registrovanou indikaci pro daný typ záchvatu nebo monoterapii

ACTH – kortikotropin

KS – kortikosteroidy

Druhá tabulka se týká léčby konkrétních jedenácti z několika desítek epileptických syndromů. Vznikla historickým sběrem poznatků a jistě se bude v budoucnosti rozšiřovat. Šest z nich jsou závažné epilepsie (WS, LGS, MAE, SMEI, LKS a CSWS), způsobující většinou i invaliditu pacienta. Čtyři patří mezi skupinu idiopatických generalizovaných epilepsií (CAE, JAE, epilepsie pouze s GTCS a JME). A poslední je benigní dětská epilepsie s rolandickými hroty (BERS).

Pro první či druhou volbu má pro všechny z vybraných vyjmenovaných syndromů schválení pouze VPA. I zde platí, že není dle posledních poznatků lékem volby pro dívky a ženy ve fertilním věku. Ale například u některých závažných invalidizujících postižení je přesto individuálně nadále používán i u dívek a žen. Také je otázkou, jaká strategie se do budoucna vyvine v jeho používání u dívek s CAE, kde je významná šance vymizení záchvatů při dosažení dospělosti, tedy ještě před možnou graviditou.

Nadto je pro skupinu idiopatických generalizovaných epilepsií (CAE, JAE, epilepsie pouze s GTCS a JME) VPA nadále uznáván jako nejúčinnější lék. Například studie SANAD prokázala vyšší účinnost VPA než LTG a TPM.^[23]

Do budoucna se dá očekávat postupné rozšiřování indikací i mladších AED. Celkově lze shrnout, že z hlediska univerzality použití pro všechny typy záchvatů i pro všechny ze speciálních vyjmenovaných syndromů má VPA mezi ostatními AED výsadní postavení. To je dáno i padesátiletou klinickou zkušeností s ním.

Valproát v urgentních situacích a při léčbě epileptického statu

Při akutní léčbě záchvatu jsou obvykle používány benzodiazepiny – DZP, CLZ, MDZ a CLB. Jako záchrannou léčbu lze použít dávku pacientem užívaného AED, pokud k dekompenzaci došlo právě jeho vynecháním.

Účinné terapeutické dávky AED je dosahováno buď rychlou, nebo pomalou titrací s postupným zvyšováním denních dávek. Některá AED nelze titrovat rychle – mezi ně patří např. LTG a CBZ. Při jejich rychlé titraci často hrozí nežádoucí účinek ve formě exantému. Účinných terapeutických dávek u nich dosáhneme řádově během týdnů. Proto taková AED nejsou vhodná v urgentních situacích a zejména při léčbě epileptického statu. Je třeba použít AED, která lze loadovat řádově v minutách.

Pro terapii epileptického statu nemají žádná AED schválenou indikaci, ale lze se řídit doporučením ČLPE. Dle doporučení se v první fázi časného – zejména konvulzivního – statu používají benzodiazepiny (DZP a MDZ). Při jeho trvání lze u rozvinutého statu použít AED, která jsou dostupná injekčně. Kromě benzodiazepinů existuje v ČR v intravenózní formě v roce 2018 pět AED – PHT, LEV, PB, LCM a VPA. Zatím žádný výzkum neprokázal vyšší účinnost žádného z vyjmenovaných léků. V další fázi refrakterního statu jsou strategie léčby a používané léky složitější a přesahují rozsah článku. (Viz tabulka „Léčba generalizovaného konvulzivního status epilepticus u dospělých“.)

Tabulka „Léčba generalizovaného konvulzivního status epilepticus u dospělých“

AED	Dávka	Rychlost	Celková dávka pro pacienta o váze 70 kg
Časný status
DZP	10–20 mg i. v. (0,2 mg/kg)	Během 2 minut	14 mg
MDZ	5–15 mg i. m. (0,15 mg/kg)		10,5 mg
Rozvinutý status
PHT	20 mg/kg	50 mg/min	1 400 mg
VPA	30 mg/kg	5 mg/kg/min	2 100 mg
LEV	40 mg/kg	5 mg/kg/min	2 800 mg
PB	20 mg/kg	50 mg/min	1 400 mg
LCM	200–400 mg
Refrakterní status
Thiopental, MDZ, Propofol	Viz Epistop 2017

Upraveno a doplněno dle Epistop 2017^[24] a Strzelczyka 2017.^[25]

VPA patří do arzenálu medikace používané při dekompenzaci epilepsie a pro léčbu život ohrožujícího stavu, jakým je status epilepticus. Jako urgentní medikace je VPA nadále využíván i pro ženy ve fertilním věku.

Valproát a jeho interakce s jinými léky

Mezi současnými AED najdeme léky, které mají důležité interakce jak s jinými AED, tak i s jinými léky. Významné mechanismy vzájemného působení probíhají jednak přes indukci či inhibici jaterních enzymů. (Viz tabulka „AED – významné induktory a inhibitory jaterních enzymů“.) Klinicky méně významné je ale také vzájemné ovlivnění přes kompetitivní vazbu na plazmatické bílkoviny. Význam tohoto ovlivnění stoupá zejména při hypoproteinemii. Dále se vzácněji mohou ovlivňovat přes typ eliminace a případně konkurencí v cílových strukturách. Některá AED žádné významné interakce nemají anebo dosud nejsou popsány. Mezi AED bez významných interakcí patří VGB, LEV (s výjimkou interakce s methotrexátem) a GBP společně s PGB (s výjimkou antacid).

Tabulka „AED – významné induktory a inhibitory jaterních enzymů“

	PHT	CBZ	ESL	LTG	RFM	PB	STP	VPA	TPM
	(Na kanál)					(GABA)		(Vícečetné účinky)
β-oxidace									↑
CYP1A2	↑	↑					↓
CYP2B6						↑
CYP2C		↑				↑
CYP2C19	↑						↓		↓
CYP2C9	↑	↑						↓
CYP2D6		↑
CYP3A		↑				↑
CYP3A4	↑		↑ slabě		↑		↓		↑ slabě
epoxid hydroláza	↑	↑				↑		↓
UDPGT	↑	↑	↑ slabě	↑ slabě		↑		↓

Upraveno dle Marusiče 2017.^[26]

Pozn.:

CYP (cytochrom P450 systém)

UDPGT (uridin-difosfoglukuronosyltransferáza)

VPA významné interakce má. To většinou nevylučuje jeho použití, ale je nutné je znát a reagovat na ně příslušným zvýšením či snížením dávek. VPA má vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny, v játrech se transformuje na neúčinné metabolity, které se vylučují převážně močí. Tabulka „AED – významné induktory a inhibitory jaterních enzymů“ ukazuje, že VPA je významný inhibitor jaterních enzymů. Inhibuje jak oxidaci přes izoenzymy cytochromu P450, tak glukuronidaci. Přidání VPA k PHT, CBZ a LTG zvýší hladinu těchto léků a tím jejich žádoucí i nežádoucí účinky. Pozitivní aditivní efekt na záchvaty mívá kombinace s LTG. Naopak u kombinace s CBZ je třeba mít na paměti, že VPA inhibicí enzymu epoxid hydrolázy zvyšuje zejména hladinu metabolitu CBZ – epoxykarbazepinu. Epoxykarbazepin je zodpovědný za nežádoucí účinky v podobě nauzey a tím zhoršení tolerance CBZ. Přidání VPA k CBZ a objevení nauzey tedy nemusí znamenat intoleranci VPA, ale nutnost ověření hladiny CBZ a epoxy-CBZ. Snížení dávky CBZ pak pravděpodobně povede k vymizení tohoto nežádoucího účinku.

Díky společné vazbě na bílkoviny vytěsňuje PHT a tím snižuje jeho celkové množství v plazmě. Výše zmíněným mechanismem enzymové inhibice ale též zvyšuje volný PHT a tím může též dojít k příznakům z předávkování PHT. Naopak účinnost VPA je snižována současným podáváním AED, která jsou enzymovými induktory – PHT, CBZ a PB. Účinnost VPA a jeho hladina jsou zvyšovány současným podáním FBM a CLB.

Z interakcí s jinými léky než AED je třeba zmínit následující: VPA může zvýšit účinek psychiatrických léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny. VPA snižuje plazmatické hladiny kyseliny listové a olanzapinu. VPA může zvýšit riziko krvácení při současném podávání nesteroidních antirevmatik nebo acetylsalicylové kyseliny. Kontroly jsou nutné také při kombinaci s warfarinem.

Protože VPA není enzymový induktor, nezhoršuje účinnost perorálních kontraceptiv. Jak již bylo opakovaně zmíněno, v současné době ale není doporučeno jeho užití u dívek a žen ve fertilním věku. (Viz „Postavení z hlediska teratogenicity“.)

Výčet dalších interakcí VPA přesahuje rozsah tohoto článku. Souhrnně lze uzavřít, že VPA patří mezi AED obtížnější na vedení léčby při kombinaci s dalšími léčivy.

Valproát a jeho nežádoucí účinky ve srovnání s ostatními AED

Jednotlivá AED mají specifická spektra nežádoucích účinků. Díky zpřísňování podmínek pro jejich uvedení na trh v čase je pochopitelné, že obecně platí, že starší AED mají větší množství nežádoucích účinků než AED novější.

Z klinického hlediska patří mezi nejčastější nežádoucí účinky VPA, kromě obecné žaludeční intolerance, nechutenství či nauzey, také zvyšování tělesné hmotnosti a padání vlasů. Na dávce závislý je statický tremor končetin, který signalizuje dosažení maximálně tolerované dávky a je reverzibilní.

Mezi závažný, ale u VPA vzácný nežádoucí účinek patří hepatotoxicita. Může vést až k selhání jater a k encefalopatii. Encefalopatie může být normoanemická nebo hyperamonemická. V laboratorním obraze bývá tento účinek skryt, ale lze jej odhalit při potvrzení hyperamonémie. Měření hladiny amoniaku je důležitou diferenciálnědiagnostickou pomůckou při poruchách vědomí a encefalopatiích u pacientů, kteří VPA užívají.

Ženy užívající VPA mají vyšší riziko výskytu poruch menstruačního cyklu, vzniku ovariálních cyst (prekanceróza) a syndromu polycystických ovarií (PCOS). PCOS je charakterizován obezitou, akné, hirsutismem, zvýšením hladiny androgenních hormonů, anovulací a polycystickými ovarii. I jiná AED mohou způsobovat riziko výskytu PCOS. Týká se to např. CBZ a dalších.^[27]

Neexistuje žádné AED, které by nemělo nežádoucí účinky. VPA má v porovnání s ostatními široké „portfolio“ méně závažných, při léčbě akceptovatelných nežádoucích účinků (např. padání vlasů), ale také nežádoucích účinků závažných.^[28]

VPA a hladiny

VPA patří mezi AED s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny, zejména albumin. Vázaná frakce VPA tvoří 80–90 % celkové plazmatické hladiny. Jen zbylá volná frakce (10–20 % z celkové) je terapeuticky účinná. Volná frakce VPA může prostupovat cerebrovaskulární bariérou do mozku, ale také přes placentární bariéru. Je prokázáno, že jak individuálně, tak interindividuálně hladina této účinné volné frakce velmi kolísá a nekoresponduje s celkovou hladinou v plazmě.^[29] Hladiny VPA kolísají individuálně během dne a volná hladina kolísá o 50–100 % více než hladina celková.^[30] Běžná laboratorní měření stanovují pouze celkovou hladinu VPA. Měření volné frakce většinou není dostupné. Změny v koncentracích obou složek se také mění, např. při těhotenství, při změně koncentrace bílkovin, při urémii či hepatopatii. Více studií prokázalo, že hladina celkového plazmatického VPA málo odráží skutečnou terapeuticky účinnou hladinu. Proto má měření celkové plazmatické koncentrace VPA menší význam než u jiných AED. Ačkoliv např. CBZ a PHT mají také vazbu na bílkoviny (60–80 %, resp. 90 %), je prokázáno, že měření jejich celkové sérové koncentrace mnohem lépe koreluje s terapeutickým účinkem. Monitorování hladiny VPA v čase má význam v některých situacích, např. při poruše vědomí. Recentní studie prokázala, že celková hladina VPA během těhotenství je velmi variabilní a pro monitorování efektu či expozice VPA plodu je nedostatečná a zavádějící.^[31]

Celkově však je nevýhodou VPA, že pro dobré monitorování terapeutického efektu je stanovování celkové plazmatické hladiny málo užitečné.

Valproát v dalších indikacích mimo epilepsii

VPA tak jako i jiná AED má nejen antikonvulzivní účinky, ale je používán i v jiných indikacích. V některých zemích je schváleno jeho použití pro profylaktickou léčbu migrény a k akutní léčbě a prevenci manické fáze u bipolárních poruch.

Mechanismus působení na Na a Ca kanály může mít vliv na cerebrální aktivaci v časných fázích migrény. Přes GABA může ovlivňovat proces neurogenního zánětu zejména v trigeminálním nc. caudalis, což je mechanismus, který může působit antimigrenicky. Vliv na GABA a na iontové kanály má také efekt na stabilizaci nálady. GABA může regulovat aktivitu mezolimbické dopaminergní dráhy a tím působit antipsychoticky.^[32]

Postavení z hlediska teratogenicity – velké vrozené vývojové vady (VVV)

Zvýšené riziko VVV bylo prokázáno u VPA i u jiných AED. Ze starších se to týká například PB, PHT a CBZ a z nových TPM, LTG a LEV. U některých z nich je prokázána závislost na zvyšující se dávce. Nejčastějšími VVV při expozici VPA jsou defekty neurální trubice, kardiovaskulární malformace, rozštěpové vady a kostní a končetinové vady.^[33] VPA pravděpodobně přímým působením na placentární bariéru snižuje koncentraci folátu a dalších látek v placentě, což může být jeden z mechanismů přispívajících ke vzniku těchto vad.^[34]

Riziko VVV při užívání VPA v těhotenství stoupá s užívanou dávkou a v kombinaci s jinými AED. Riziko VVV nezávislé na dávce je pro monoterapii VPA 10 % a pro kombinaci s LTG nebo kombinaci s ostatními AED 11,3 %, resp. 11,7 %. Pro monoterapii VPA při dávce vyšší než 1500 mg/den je riziko VVV 24 %, pro dávku 700–1500 mg/den je 11 % a pro dávku nižší než 700 mg/den je 5,9 %. (Viz tabulka „Riziko VVV v závislosti na dávce VPA a na kombinaci s ostatními AED“.)

Tabulka „Riziko VVV v závislosti na dávce VPA a na kombinaci s ostatními AED“

Dávka VPA	< 700 mg/den	> 700 až < 1500 mg/den	> 1500 mg/den
VPA	5,9 %	11 %	24 %
VPA + LTG	7 %	6,8 %	31 %
VPA + jiné AED	5,4 %	11,2 %	19,2 %
Celkem	6 %	10,7 %	23,8 %

Upraveno dle Tomsona 2015.^[35]

Metaanalýza pro Cochrane Database v roce 2016 sledovala VVV pro různá AED užívaná v graviditě v monoterapii. Při užívání VPA je oproti zdravé populaci poměr rizika (risk ratio, RR) zvýšen na 5,69. Zvýšené poměry rizik mají také TPM 3,69, PB 2,84, PHT 2,38 a CBZ 2,01. Pro LTG, GBP, LEV, OXC, PRM a ZNS nebyla v této metaanalýze nalezena zvýšená rizika, ale pro tato těhotenství bylo mnohem menší množství dat.^[36]

UK těhotenský registr^[37] a Severoamerický těhotenský registr^[38] ukazují, že riziko podávání LEV v těhotenství je 0,7 %, resp. 2,4 %. Data pro LEV vycházejí z o řád nižšího počtu těhotenství – stovky oproti sledovaným tisícům u VPA, CBZ a LTG. Tyto těhotenské registry dále ukazují, že riziko podávání TPM v těhotenství pro vznik VVV je 4,2–4,8 %. Z dat získaných i dalšími těhotenskými registry ukazuje následující tabulka údaje o dalších AED. (Viz tabulka „Riziko VVV pro další AED dle dostupných registrů“.)^[39]

Tabulka „Riziko VVV pro další AED dle dostupných registrů“

	LEV	OXC	GBP	TPM	PHT	PB
riziko	0,7–2,4 %	2,2–2,8 %	0,7–4,5 %	4,2–4,8 %	2,9–7 %	5,5–13,7 %

Upraveno dle Meadora 2016.^[40]

Pozn.: Pro některá z novějších AED (např. ZNS, PER, LCM) nejsou data k dispozici.

Pro VPA bylo doloženo, že riziko VVV stoupá při užívání dávek vyšších než 700 mg/den nad 10 %, a pro dávky vyšší než 1500 mg/den dokonce nad 24 %. Riziko VVV je závislé na užívané dávce nejen pro VPA, ale též pro CBZ a LTG. Vyšší dávky (CBZ nad 1000 mg/den a LTG nad 300 mg/den) mají obdobná rizika jako nízká dávka VPA (pod 700 mg/den). (Viz tabulka „Riziko VVV v závislosti na dávce pro VPA, CBZ a LTG“.)

Tabulka „Riziko VVV v závislosti na dávce pro VPA, CBZ a LTG“

VPA		CBZ		LTG
mg/den	riziko	mg/den	riziko	mg/den	riziko
< 700	5,6 %	< 400	3,4 %	< 300	2 %
> 700 až < 1500	10,4 %	> 400 až < 1000	5,3 %	> 300	4,5 %
> 1500	24,2 %	> 1000	8,7 %

Upraveno dle Tomsona 2011.^[41]

Pozn.: U PB riziko VVV také stoupá s dávkou.

Z uvedených dat je zřejmé, že VPA velmi významně zvyšuje riziko VVV. Riziko pro VPA výrazně stoupá s dávkou, naopak nízké dávky mají rizika pro VVV srovnatelná s jinými AED. Zároveň data ukazují, že i jiná AED mají prokázána zvýšená rizika. Data z posledních let to dokládají i pro nová AED, doposud pokládaná za bezpečná. To se týká např. TPM, GBP a LTG ve vyšších dávkách. A zvýšené riziko závislé na dávce má prokázáno i CBZ.

Oddálené kognitivní ovlivnění dětí matek užívajících VPA

Z hlediska historického vývoje je pozoruhodné, že ani objevení teratogenního efektu VPA se zvýšeným rizikem defektu neurální trubice, ani objev valproátového syndromu, ani významného zvýšení rizika VVV v kombinaci s LTG a ani objev rizika závislého na vyšších dávkách nezpůsobily „zákaz“ užívání VPA pro ženy a dívky ve fertilním věku. Dostatečným důvodem pro to byl až objev oddáleného negativního kognitivního efektu u dětí matek užívajících VPA, který se může manifestovat až v předškolním či školním věku.

Dánská studie založená na národním registru zahrnovala přes 650 tisíc dětí. Pro 508 dětí vystavených v graviditě matek expozici VPA prokázala zvýšené riziko vzniku chorob autistického spektra a autismu. V celé populaci byl výskyt 1,53 % dětí s chorobami autistického spektra a při expozici VPA 4,42 %, tedy 2,9× zvýšené riziko. Riziko bylo podobné i pro skupinu dětí matek užívajících VPA v nízké dávce pod 750 mg/den. Pro jiná AED nebylo zvýšené riziko vzniku chorob autistického spektra prokázáno.^[42]

Skupina NEAD (neurodevelopmental effects of antiepileptic drugs) prokázala v prospektivní studii sledující děti matek užívajících VPA v těhotenství zvýšené riziko vzniku pozornostního deficitu či ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Rizika stoupala při užívání vyšších dávek VPA. Naopak současné užívání folátu tato rizika snižuje.^[43]

Dále skupina NEAD prokázala u šestiletých dětí matek užívajících v těhotenství VPA nižší celkové IQ – ve výši 97 bodů. Celkové IQ bylo pro CBZ 105, pro LTG 108 a pro PHT 108 bodů. Pro VPA byl horší výsledek závislý na vyšší dávce VPA. Při dávce menší než 1000 mg/den bylo naměřené celkové IQ 104 bodů, tedy srovnatelné s ostatními vyjmenovanými AED. I zde byl prokázán pozitivní efekt užívání folátu.^[44]

Letošní dánská studie, opět založená na národním registru novorozenců, prokázala zhoršenou výkonnost dětí exponovaných VPA v jazykových a matematických testech. Studie analyzovala výsledky ve školních testech u téměř půl milionu dánských dětí narozených v letech 1997 až 2006. Porovnáváno bylo 1865 dětí, jejichž matky užívaly v monoterapii některé AED, oproti dětem zdravých matek. Děti exponované VPA měly signifikantně horší výsledky než děti zdravých matek i než děti exponované LTG. Horší výsledky jak v matematice, tak v jazykovém testu měly také děti exponované CLZ, což potvrzuje dříve prokázaný negativní efekt benzodiazepinů.^[45] Děti exponované CBZ a OXC měly horší výsledek v matematických testech. Ve srovnání s dětmi zdravých matek nebyly celkově prokázány zhoršené výkony ve škole u dětí exponovaných CBZ, OXC, LTG a PB. Studie prokázala, že zhoršená kognitivní výkonnost byla u dětí matek užívajících VPA v dávkách jak vyšších než 1000 mg/den, tak i nižších než 1000 mg/den.^[46]

Nejen užívání AED v těhotenství má negativní kognitivní efekt. Jak již bylo dříve prokázáno, IQ dětí těchto matek také signifikantně snižuje vyšší četnost tonicko-klonických záchvatů během těhotenství (více než pět).^[47]

Dle současných znalostí má užívání VPA v těhotenství zvýšené riziko negativního efektu na kognitivní funkce dětí – zvyšuje riziko autismu a chorob autistického spektra, pozornostního deficitu a ADHD, snižuje IQ dětí a zhoršuje výkonnost ve školních testech. Efekt na kognitivní vývoj je dlouhodobý a ovlivňuje výkon dětí i ve dvanácti letech věku.^[48] Data prokazují jeho nevýhodu zejména proti CBZ, PHT a LTG. Pro většinu nových AED nemáme data a jejich rizika nelze zatím vyčíslit. To se týká zejména LEV, dále např. ZNS, TPM, LCM či PER.

Z uvedeného je patrné, že podobně jako riziko VVV i negativní kognitivní efekt VPA je dle některých výsledků závislý na dávce a může být pozitivně ovlivněn podáváním folátu. Některé studie však na dávce závislý efekt neprokázaly.

Doporučení European Medicines Agency (EMA)

Od roku 2014 jsou postupně upřesňována a zpřísňována pravidla pro užívání VPA pro dívky a ženy ve fertilním věku. Poslední doporučení EMA je z 31. 5. 2018.^[49]

Z tohoto doporučení vyplývá:

V těhotenství je užívání VPA kontraindikováno.

Alternativní terapie by měla být u žen plánujících těhotenství nasazena po konzultaci se specialistou. Nicméně existuje malý počet žen s epilepsií, pro jejichž léčbu neexistuje jiná účinná alternativa. Jim je třeba poskytnout podporu a poradenství. Ženy a dívky užívající VPA nemají ukončit užívání bez konzultace se svým lékařem, jinak mohou poškodit sebe nebo své nenarozené dítě.

Pokud existuje alternativní možnost léčby, nesmí být léčba VPA zahájena u mladých dívek před dosažením puberty.

Léčivo s VPA má obsahovat viditelné upozornění odrážející rizika užívání. Pacienti mají být dostatečně informováni výukovými materiály a k balení má být přiložena výstražná kartička pro pacientky.

U žen ve fertilním věku je třeba dodržovat podmínky zvláštního programu prevence početí, mezi než patří posouzení možnosti otěhotnění, těhotenské testy před zahájením léčby i v jejím průběhu, informace o rizicích léčby a o nutnosti účinné antikoncepce po celou dobu léčby a také revize léčby specialistou aspoň jednou ročně zároveň s potvrzením formuláře informovaného souhlasu v souvislosti s riziky.^[50]

Závěr

Užití VPA má značné výhody proti ostatním AED, které jsou dány půlstoletím klinických zkušeností, širokospektrými mechanismy účinku, účinností na většinu typů záchvatů i epilepsií anebo např. možností jeho použití v léčbě epileptického statu. Nevýhodou jsou jeho teratogenní a negativní oddálené kognitivní účinky, a proto je v graviditě předmětem restrikce.

Většina žen však není po většinu svého života těhotná. VPA je nejúčinnějším lékem pro pacienty s idiopatickými generalizovanými epilepsiemi, kteří tvoří až třetinu všech pacientů s epilepsií. Při použití méně účinných AED hrozí vyšší riziko náhlého úmrtí. Riziko SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy) stoupá s množstvím záchvatů. Těhotenství u pacientek s epilepsií by mělo být plánované. Ženy by měly mít přístup ke všem lékům a ke všem informacím. Léčba by měla být individualizovaná, nikoliv založená na plošném zákazu.^[51]

---