Kolorektální karcinom v mladším věku − výzva pro genetiky

Test na Lynchův syndrom

Jen asi 10 % pacientů s CRC je diagnostikováno před 50. rokem života. Ke klasickému vyšetření tumoru u mladých pacientů s CRC patří test na Lynchův syndrom. Jedná se germinální mutaci v genech tzv. DNA reparačního systému (MMR). Pacienti s Lynchovým syndromem tvoří asi 4−13,5 % mladých pacientů s CRC. Pokud je však tento screening negativní, jsou ke genetickému poradenství odesláni pouze pacienti, u kterých je objevena polypóza nebo je u nich nápadná rodinná anamnéza.

Zkoumaná kohorta pacientů

Američtí autoři se v prospektivní multicentrické studii věnovali prevalenci a spektru germinálních mutací v panelu 25 různých genů. Celkem bylo do studie zařazeno 450 pacientů v průměrném věku 42,5 roku v době diagnózy nádorového onemocnění, přičemž 8,2 % pacientů mělo ještě jinou, přídatnou malignitu. 19,1 % pacientů uvedlo, že mají alespoň jednoho příbuzného v první linii s nádorem střeva či rodinnou anamnézu jiných nádorových onemocnění (endometria, prsu, ovaria, pankreatu).

Výsledky

Multigenové testování ukázalo 75 patogenetických mutací u 72 pacientů (16 %). Polovinu z nich tvořili nemocní s Lynchovým syndromem. Celkově byla u 10,7 % pacientů prokázána deficience MMR. Autoři prokázali, že pacienti s patogenetickými mutacemi měli větší pravděpodobnost pozitivní rodinné anamnézy (zejména pro výskyt CRC či karcinomu ovaria). Pacienti s Lynchovým syndromem měli také větší šanci, že jejich nádor bude zachycen v časnějším stadiu ve srovnání s ostatními pacienty, kteří byli nositeli jiného hereditárního predispozičního syndromu (51,4 vs. 25,7 %).

Ačkoliv se většina nalezených mutací nacházela v genech, které byly již dříve spojeny s rizikem CRC, 18,1 % mutací bylo odhaleno v genech, jež dosud s rizikem CRC spojeny nebyly.

Pokud je u pacienta nalezena patogenetická mutace, je nezbytné doporučit testování dalších rodinných členů. Zejména ti, u nichž se zatím nerozvinulo žádné nádorové onemocnění, mohou při znalosti rizika podstupovat pravidelná preventivní vyšetření, která mají velkou šanci zachytit nádor velmi časně.

Další zjištění

Studie odhalila fakta, která vyvolávají další otázky. U některých pacientů byly popsány genetické varianty nejasného významu, o nichž je možné se domnívat, že jsou patognomické, ale v daný okamžik tuto tezi nelze ověřit. Jak pacient, tak i jeho ošetřující lékař či genetik pak zůstávají v nejistotě. U některých mutací je dále obtížné stanovit relativní (i absolutní) riziko CRC. Jak má toto zjištění ovlivnit nádorové sledování u daného jedince a eventuálně u příslušníků jeho rodiny, je také zatím nejasné. Především však studie popsala genetickou mutaci pouze u malé části pacientů s CRC v mladém věku. To znamená, že s panelem 25 genů byla většina mutací minuta. Je potřeba objevit a popsat další geny, kombinace genů či kombinace genů a prostředí, aby bylo možné u těchto pacientů mluvit o konkrétním predispozičním syndromu, a tomu přizpůsobit management dalšího sledování.

Závěr

Lze tedy shrnout, že nádorová genetika bude hrát v budoucnosti čím dál větší roli. Zejména u pacientů, kteří jsou diagnostikováni v mladém věku, tedy u CRC před 50. rokem života, je otázka pátrání po vrozené predispozici naprosto klíčová − nejenom pro pacienta, ale také pro jeho rodinné příslušníky. V tuto chvíli je důležité se zaměřit na různé varianty u známých rizikových genů, jejich význam v kancerogenezi a také na to, jak jsou spojeny s vlivy přicházejícími ze zevního prostřední. 

(eza)

Zdroj: Pearlman R. et al. Prevalence and spectrum of germline cancer susceptibility gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer. JAMA Oncol 2016 Dec 15, doi: 10.1001/jamaoncol.2016.5194 [Epub ahead of print].