Zachování sluchu při mikrochirurgické léčbě vestibulárního schwannomu

Souhrn

Cíl:
Cílem práce bylo provést komplexní zhodnocení faktorů ovlivňujících úspěšnost zachování sluchu při mikrochirurgické léčbě vestibulárního schwannomu (VS).

Soubor a metodika:
Prospektivně jsme hodnotili soubor 81 pacientů, kteří v období 2008– 2010 podstoupili radikální exstirpaci VS retrosigmoidním‑ transmeatálním přístupem a v době zákroku měli zachovaný sluch. Hodnotili jsme faktory stran pa­cienta, nádoru, audiometrické parametry a technické aspekty operace. Parametry byly statisticky vyhodnoceny včetně regresivní analýzy nezávislých proměnných.

Výsledky:
Sluch se podařilo zachovat u 17 pacientů (tzv. užitečný sluch: devět; tzv. neužitečný sluch: osm). U dvou pacientů jsme zaznamenali zlepšení z neužitečné úrovně na sluch užitečný. Velikost VS byla ve skupině se zachovaným sluchem menší (p < 0,001), převažovaly tak nádory nižších stadií (p = 0,001). Hloubka zasahování do vnitřního zvukovodu nevykazovala vztah k úspěšnosti zachování sluchu. K významným faktorům ovlivňujícím výsledek patřila předoperační úroveň sluchu (p < 0,001) včetně typu odpovědi v BERA (p = 0,03). Užití intraoperační BERA bylo pro výsledek klíčové (p < 0,001). Úspěšnost zachování BERA však s výsledkem nekorelovala. Ke klíčovým faktorům ovlivňujícím uchování sluchu patřila úspěšná identifikace kochleárního nervu (p < 0,001), užití endoskopické techniky (p < 0,001), měkká konzistence tumoru (p = 0,05) a absence adhezí k neurovaskulárním strukturám (p < 0,001). Krvácivost ani přítomnost cystické komponenty úspěšnost uchování sluchu neovlivnily.

Závěry:
Mimo zkušenost chirurgického týmu patří k hlavním faktorům ovlivňujícím uchování sluchu velikost nádoru, úroveň sluchu před operací a možnost užití intraoperačního monitoringu sluchu. Klíčová je identifikace kochleární porce n. VIII. Z tohoto hlediska se jeví přínosné užití endoskopické techniky. K významným intraoperačním faktorům pak náleží měkká konzistence tumoru a absence adhezí k neurovaskulárním strukturám.

Klíčová slova:
vestibulární schwannom – neurinom akustiku – uchování sluchu – mikrochirurgie – retrosigmoidní přístup – intraoperační neuromonitoring

Úvod

Pokroky v diagnostice, širší povědomí a porozumění biologii vestibulárního schwannomu (VS), pokroky v terapii, interdisciplinární přístup i centralizace pa­cientů výrazným způsobem změnily vyhlídky pacientů diagnostikovaných pro toto onemocnění [1]. S dramatickou redukcí mortality, následků onemocnění a jeho léčby se dostávají do popředí otázky kvality života. Četné studie demonstrují, že pouhá, ale bedlivá observace těchto benigních a obecně pomalu rostoucích procesů je opodstatněná v případě asymptomatických nádorů do 2,5 cm s minimálním rizikem pro funkci lícního nervu a sluchu [2]. Zachování neurologických funkcí, především funkce hlavových nervů (n. VII, n. VIII –  sluch), patří mimo odstranění, resp. kontrolu nádoru k hlavním cílům obou postupů aktivní léčby [3,4]. Zatímco indikace mikrochirurgie v případě rostoucích a symptomatických schwannomů nad 2– 2,5 cm je obecně akceptována, rozhodování o volbě léčebného postupu v případě progredujících malých nádorů zůstává i nadále kontroverzní s četnými faktory demonstrujícími výhody mikrochirurgie nebo naopak stereoradiochirurgie [1,3,5– 9].

Pro potřeby detailnější analýzy dopadů onemocnění a jeho léčby na sluch bylo vypracováno několik klasifikací hodnotících úroveň sluchu na základě subjektivních audiometrických metod (tónové a slovní audiometrie). K celosvětově rozšířeným a užívaným systémům patří tzv. Gardner‑ Robertsonova klasifikace (Gardner Robertson’s Classification; GRC) (tab. 1) a klasifikace Americké akademie pro otorinolaryngologii a chirurgii hlavy a krku (AAO‑ HNS) [10,11]. Obě metody užívají jako limit pro tzv. užitečný sluch průměrnou ztrátu v tónové audiometrii (Pure Tone Average; PTA) do 50 dB a slovní diskriminaci (Speech Discrimination Score; SDS) vyšší než 50 %. Obdobný pohled na hodnocení užitečného a neužitečného sluchu mají i další užívaná klasifikační schémata [3,12,13].

S ohledem na diagnostiku typu sluchové poruchy i možnosti peroperačního neuromonitoringu jsou klíčové z objektivních audiometrických metod především sluchové kmenové evokované potenciály (Brainstem Auditory Evoked Potentials; BAEP). Spolu s elektrokochleografií a snímáním akčních potenciálů z nervus cochlearis umožňují peroperační sledování sluchových funkcí [14– 16]. Otoakustické emise pak pomáhají předoperačně hodnotit funkci vnitřního ucha jako takového, která je s ohledem na možnosti zachování sluchu neméně významná.

Zachování sluchu při mikrochirurgické léčbě VS zůstává i nadále problematické, především u velkých nádorů. Bližší identifikace prediktivních faktorů uchování sluchu je klíčová pro správné rozhodování o optimálním postupu. Tento fakt vystupuje do popředí v případech, kdy je eventuální jednostranná ztráta sluchu pro pacienta devastující (např. jediné slyšící ucho na straně nádoru či bilaterální sluchová porucha).

Cílem práce bylo provést analýzu faktorů ovlivňujících úspěšnost uchování sluchu při mikrochirurgické léčbě VS v neselektovaném souboru pa­cientů. Hodnoceny byly parametry stran tumoru, pa­cienta i intraoperační nálezy. Sledován byl také vývoj sluchové poruchy v čase po léčbě.

Soubor a metodika

Prospektivně jsme hodnotili soubor pacientů, kteří byli indikováni k mikrochirurgické léčbě sporadického vestibulárního schwannomu v letech 2008– 2010. Vstupním kritériem k zařazení do studie byla přítomnost sluchu (PTA < 120 dB a SDS > 1 %) na straně nádoru. Předchozí operace či stereoradiochirurgický zákrok patřily k exkluzivním kritériím ve studii. Pa­cienti byli plně informováni o plánovaném operačním zákroku i charakteru studie a svou účast stvrdili informovaným souhlasem. Celkově tak bylo zařazeno do studie 81 z 89 pacientů indikovaných v tomto období k operaci. Obecně byli k mikrochirurgické léčbě indikovány tumory s extrameatální komponentou ≥ 2 cm (n = 53). Mikrochirurgie u nádorů menších byla volena pro obtěžující vertigo/ rovnovážné obtíže při ipsilaterální periferní vestibulopatii (n = 10), prokázaný růst v observaci (n = 6), horšení užitečného sluchu v observaci (n = 6) a s ohledem na preferenci pacientů (n = 6).

Ve všech případech byl k odstranění tumoru volen retrosigmoidní‑ transmeatální přístup. Operace prováděl identický multidisciplinární tým dvou neurootochirurgů a neurochirurga. Standardem byl per­operační neuromonitoring funkce lícního nervu. Monitorování sluchu bylo možné jen u 12 operovaných. Ve zbylých 69 případech nebyla zachovaná odpověď v BAEP umožňující monitoring sluchu. Mimo mikrochirurgickou techniku jsme během 38 operací užili endoskopickou techniku k mapování anatomických poměrů s cílem časné identifikace nervových a cévních struktur, k hodnocení poměrů v oblasti vnitřního zvukovodu (radikalita, identifikace struktur labyrintu a otevření pneumatického systému spánkové kosti) i pro preparaci v oblastech operačním mikroskopem nepřehledných.

Sledovanými demografickými parametry byl věk pacientů a pohlaví. Velikost nádoru byla stanovena měřením max. rozměru na MR v axiální rovině paralelně s dlouhou osou vnitřního zvukovodu, kdy byla měřena jak intra‑  tak extrameatální část nádoru. K hodnocení stadia jsme pak užívali mezinárodní klasifikaci hodnotící maximální rozměr extrameatální části nádoru (tab. 2) [17]. Hloubka zasahování do vnitřního zvukovodu byla hodnocena v T2 váženém obraze, kdy přítomnost tekutiny laterálně od tumoru byla považována za volný fundus. Sluch byl klasifikován dle GRC (tab. 1). Dále byly analyzovány výsledky subjektivních audiometrických testů (prahy tónové audiometrie na frekvencích 0,5; 1; 2 a 4 kHz, PTA; slovní audiometrie: SDS a práh srozumitelnosti řeči –  SRT). Pro hodnocení výsledku BAEP jsme užívali Hannoverskou klasifikaci (tab. 3) [18]. K peroperačním nálezům, které byly analyzovány, patřila krvácivost, konzistence, adheze tumoru k neurovaskulárním strukturám, přítomnost cystické komponenty a úspěšnost identifikace kochleární porce n. VIII. Zajímal nás také dopad užití endoskopické techniky na možnosti zachování kochleárního nervu a sluchu.

Vzhledem k možnosti deteriorace sluchové funkce s odstupem po výkonu byli pacienti podrobeni dalšímu sledování po dobu dvou let s pravidelnými kontrolami audiometrických parametrů po 6, 12, 24, 36, 48 a event. 60 měsících.

K hodnocení dopadu zachování, resp. ztráty sluchu po operaci byl užit validovaný dotazník hendikepu daného sluchovou poruchou (Hearing Handicap Inventory; HHI) [19].

Statistická analýza byla provedena pomocí programu softwaru Statistica (chí kvadrát test, t‑test, regresivní analýza nezávislých proměnných).

Výsledky

Všechny nádory byly odstraněny makroskopicky radikálně (Gross Total Resection; GTR). U jediné pacientky jsme na kontrolní MR po 24 měsících identifikovali nodulární postkontrastní enhancement ve fundu vnitřního zvukovodu suspektní z recidivy původního onemocnění. Léze je na kontrolních MR stacionární nevyžadující další intervenci. Ve zbylých 80 případech jsou pa­cienti bez známek původního onemocnění. Výsledky a komplikace léčby shrnují tab. 4 a 5.

Přes anatomické zachování kochleárního nervu v 36 případech se podařilo zachovat sluch jen u 17 pacientů (M/ Ž = 11/ 6; 49 ± 11 let, min. 27, max. 64 let). U 64 pacientů je pooperačně prokazována hluchota (M/ Ž = 36/ 28; 45 ± 14 let, min. 19, max. 73 let). Pohlaví, věk pacientů ani strana, na které bylo operováno, neměly vztah k dosaženému výsledku (p = 0,68, p = 0,18, respektive p = 0,13).

Velikost VS byla ve skupině se zachovaným sluchem menší (19 ± 9 mm vs. 29 ± 11 mm) (p < 0,01). Převažovaly tak nádory nižších stadií (p < 0,01) (obr. 1, tab. 6). Míra zasahování do meatu nevykazovala vztah k úspěšnosti zachování sluchu (p = 0,21) (tab. 7).

K významným faktorům ovlivňujícím výsledek patřila předoperační úroveň sluchu (sluch uchován: GRC 1 = 6, GRC 2 = 7, GRC 3 = 2, GRC 4 = 2 vs. ztráta sluchu: GRC 1 = 12, GRC 2 = 18, GRC 3 = 20, GRC 4 = 14) (p < 0,01) (obr. 1). Ve skupině pacientů se zachovaným sluchem byl pooperačně prokazován užitečný sluch u devíti pa­cientů (GRC 1 = 3, GRC 2 = 6) a neužitečný sluch u osmi pacientů (GRC 3 = 3, GRC 4 = 5). U dvou pacientů jsme zaznamenali pooperačně zlepšení sluchu z neužitečné úrovně na sluch užitečný. Ve skupině pacientů s pooperačně zachovaným sluchem byly hodnoty tři měsíce po zákroku PTA 52 ± 22 (23– 105) dB a SDS 51 ± 43 (0– 100) %. V souladu s výsledkem kategorizace sluchové poruchy dle GRC korelovaly i vybrané parametry jednotlivých subjektivních audiometrických metod s úspěšností uchování sluchu po operaci. Ve skupině se zachovaným sluchem byly nižší ztráty na frekvencích 0,5; 1 a 2 kHz, celkově nižší hodnoty PTA i SRT (všechny parametry p < 0,01) a současně vyšší hodnota SDS (p = 0,05).

Úspěšnost uchování sluchu určovala také nález předoperační BAEP (sluch uchován: B2 = 5, B3 = 4, B4 = 1, B5 = 7 vs. ztráta sluchu: B1 = 1, B2 = 8, B3 = 10, B4 = 2, B5 = 51) (p = 0,03). S ohledem na nález byla klíčovým parametrem přítomnost vlny V (p < 0,01). Přes potenciální limity intraoperačních BAEP, neuromonitoring sluchu jako takový umožňoval jako jediný hodnotit zachování integrity sluchového aparátu. Nepřekvapilo tedy, že užití intraoperačních BAEP představovalo jeden z nejvýznamnějších prognostických parametrů (p < 0,01). Po ukončení exstirpace VS byla zachována odpověď v BAEP jen v pěti z 12 případů monitoringu sluchu. I tak zůstal sluch zachován v pěti případech s vymizením odpovědi v průběhu odstraňování nádoru a dále v sedmi případech, kdy nebylo možné monitorování sluchu užít pro nevýbavnou odpověď. V tomto kontextu je zajímavé, že úspěšnost zachování BAEP během operace s uchováním sluchu nekorelovala. Nebyl prokázán vztah k zachování odpovědi v BAEP ve vztahu k úrovni uchovaného sluchu (p = 0,48).

Uchování sluchu bylo příznivě ovlivněno užitím endoskopické techniky (p < 0,01). Ke klíčovým faktorům ovlivňujícím možnost uchování sluchu logicky patřila intraoperační identifikace struktur kochleárního nervu (p < 0,01). Rozpoznání n. VIII včetně kochleární porce nečinilo větší obtíže u nádorů ve stadiu T0– T2. U nádorů větších bylo zpravidla možné diferencovat struktury n. VIII ve vnitřním zvukovodu. V oblasti mozkového kmene a mostomozečkového koutu se podařilo domnělou kochleární porci n. VIII identifikovat jen v 18 z 53 případů, vždy na inferiorním či posteroinferiorním pólu tumoru (obr. 1). Pro zachování sluchu bylo neméně významné šetření cévního zásobení doprovázejícího akustikofaciální svazek k fundu vnitřního zvukovodu. Jasně diferencovatelnou a. labyrinthi jsme prokázali jen během 31 operací.

Možnost šetření neurovaskulárních struktur odrážející uchování sluchu byla korelována s některými vlastnostmi nádoru, především absencí adhezí ke kochleárnímu nervu (p < 0,01) a měkká konzistence tumoru (p = 0,05). Krvácivost nádoru ani přítomnost cystické komponenty úspěšnost uchování sluchu neovlivnily.

Snaha o zachování sluchu měla negativní dopad na eliminaci předoperačně přítomného tinnitu (p = 0,04). Ve skupině pacientů se zachovaným sluchem pooperačně tinnitus vymizel u tří ze 13 pacientů, vždy v případě uchování užitečného sluchu. Naopak ve skupině s pooperační hluchotou došlo k vymizení tinnitu ve 28 z 53 pacientů.

S ohledem na vývoj funkce po operaci jsme ve skupině pacientů s uchovaným sluchem zaznamenali vývoj u čtyř pacientů. U jedné pacientky s užitečným sluchem v úrovni GRC 2 došlo v intervalu šesti měsíců ke zlepšení sluchu do úrovně GRC 1. K horšení sluchu došlo u tří pacientů, vždy ve skupině s neužitečným sluchem. Jednalo se o zhoršení sluchu izolovaně na straně provedené operace. Vývoj sluchové poruchy nebyl zaznamenán samotnými pacienty. V tónové audiometrii bylo sledováno zhoršení na středních a vysokých frekvencích se změnou PTA o 10– 20 dB doprovázené poklesem SDS o 10– 25 %. Ve všech případech došlo k deterioraci mezi 12 a 24 měsícem po operaci. Přes zhoršení všech sledovaných parametrů tónové i slovní audiometrie zůstala úroveň sluchové poruchy v GRC beze změn. Ve skupině pacientů s pooperačně zachovaným sluchem byly recentní hodnoty PTA 54 ± 23 (17– 105) dB a SDS 53 ± 45 (0– 100) %.

Bez ohledu na úspěšnost zachování sluchu jsme obecně zaznamenali horšení HHI v důsledku operace. Ve skupině se zachovaným sluchem dosahovaly hodnoty HHI před operací 23 ± 26 (0– 86) a po operaci 30 ± 20 (10– 64). Ve skupině se ztrátou sluchu byly hodnoty HHI před operací 18 ± 19 (0– 80) a po operaci 31 ± 22 (0– 100). Přes trend k výraznějšímu poklesu skóre HHI ve skupině se ztrátou sluchu nebyl ve skóre před- ani pooperačního HHI v obou skupinách statisticky významný rozdíl (p = 0,48 a p = 0,85).

Diskuze

Zda patří zachování sluchu k hlavním cílům léčby VS, zůstává v mnohém kontroverzní. Řada studií však prokazuje, že jednostranná hluchota výrazným způsobem narušuje kvalitu života [20,21].

Jako první o zachování sluchu při mikrochirurgické léčbě VS referovali již v roce 1954 Elliott a McKissock, a to u dvou ze tří operovaných pacientů [22]. Zvrat do problematiky vnesl pionýr neurootochirurgie House, který v 60. letech 20. století rozpracoval mikrochirurgii VS subtemporálním přístupem. Zachování sluchu se tak stalo reálným cílem především u intrameatálních nádorů [23]. Na dosažené výsledky navázali především neurochirurgové v 70. a 80. letech 20. století úspěchy v uchování sluchu retrosigmoidním‑ transmeatálním přístupem [3,24,25]. V bývalém Československu jako první referovali o zachování sluchu při užití mikrochirurgické techniky Zvěřina et al již v roce 1983 [26]. Z českých autorů pak o zachování sluchu ve větším souboru pacientů dále informovali Mrázek et al a Skřivan et al [27,28].

Ve vztahu k zachování sluchu obdobně jako v případě mikrochirurgie prošla významným vývojem i léčba stereoradiochirurgická. Mimo inovace technické bylo pro optimalizaci výsledků klíčové snížení léčebné dávky ozáření ve snaze o eliminaci rizik a komplikací léčby bez současného negativního dopadu na ovlivnění růstu léčených schwannomů. Při stávajících dávkách ozáření, kdy po léčbě gama nožem je dosahováno kontroly nádoru ve více než 90 %, je úspěšnost zachování sluchu kolem 50 % (0– 100 %). K hlavním faktorům ovlivňujícím výsledek patří dávka dosažená na periferii, kdy při dávce ≤ 13 Gy je dosahováno lepších výsledků. Na rozdíl od mikrochirurgie nebyl prokázán vztah mezi celkovými rozměry léčených nádorů, resp. jejich volumem a zachováním sluchu. I některé z dalších významných faktorů ovlivňujících výsledky mikrochirurgie (např. věk) se nezdají mít pro výsledky ozáření významnější dopad [4,9].

Zachování sluchu při operaci VS představuje vysoce komplexní problematiku závislou na řadě proměnných. Četné studie prokázaly, že k hlavním faktorům ovlivňujícím dosažené výsledky patří typ operačního přístupu, velikost nádoru, věk pacientů a užití monitoringu sluchu [29]. V souladu s publikovanými daty se i v našem souboru jeví velikost tumoru, stupeň sluchové poruchy, typ odpovědi a možnost intraoperačního užití BAEP jako klíčové faktory uchování sluchu.

Někteří přední světoví odborníci považují nádory s extrameatální komponentou větší než 2 cm za neperspektivní ke sluch šetřícímu přístupu, a preferují tak labyrint nešetřící přístupy s ohledem na menší zátěž, excelentní výsledky zachování n. VII a minimum komplikací [12]. Jiní autoři naopak demonstrují úspěšnost zachování sluchu i v této skupině v rozmezí 9– 28 % [13,18,30– 35]. V analyzovaném souboru tvořily velké nádory s extrameatální komponentou > 2 cm 65 % případů. Přestože se podařilo zachovat kochleární porci n. VIII v této skupině jen v 34 % případů a celková úspěšnost uchování sluchu činila pouze 8 %, byl současně podíl zachování předoperačně užitečného sluchu 20 %. Výsledky této studie tak prokazují úspěšnost zachování sluchu i v selektované skupině velkých nádorů. Mnohem optimističtější výsledky byly dosaženy u nádorů malých. V této skupině činila úspěšnost uchování kochleárního nervu 64 % při současně uchovaném sluchu v 46%, resp. užitečném sluchu v 44 % případů.

Studie nepotvrdila, že stupeň zasahování tumoru do vnitřního zvukovodu je klíčovým faktorem determinujícím výsledek [30]. Naopak multifaktoriální analýza demonstrovala, že některé z vlastností nádoru, především konzistence a stupeň adhezi k neurovaskulárním strukturám, patří mezi klíčové prediktivní faktory ovlivňující úspěšnost uchování sluchu. Tento fakt nabývá na významnosti i s ohledem na možnost předoperačního zhodnocení konzistence tumoru v MR obraze [36].

V literatuře bývají popisovány případy zlepšení sluchu po operaci VS [37]. V našem souboru jsme zlepšení sluchu, a to z úrovně neužitečné do úrovně užitečné, zaznamenali jen v 2 % případů. V jednom případě šlo o malý tumor, kdy jsme změnili strategii z observace v mikrochirurgii právě pro horšení sluchu z užitečné do neužitečné úrovně. V druhém případě šlo o velký tumor s relativně krátkou anamnézou rychle progredující sluchové poruchy. Celkově tak považujeme zlepšení sluchu po operaci VS za raritní záležitost.

Jen omezené množství prací se zaměřilo na dlouhodobé výsledky a stabilitu uchovaného sluchu po mikrochirurgické léčbě. K potenciálním příčinám pozdního horšení sluchu patří narušení cévního zásobení labyrintu a struktur vnitřního zvukovodu v důsledku fibrózy a jizvení, i mikroskopická recidiva tumoru s infiltrací n. VIII nebo endolymfatický hydrops. Shelton et al udávají, že k významnému poklesu sluchu po exstirpaci VS subtemporálním přístupem došlo v 56 % případů [38]. Pozdější práce ze stejného pracoviště udává, že s odstupem více než pět let po operaci nedošlo k horšení sluchu [39]. V případě retrosigmoidního‑ transmeatálního přístupu bylo pozdní horšení sluchu zaznamenáno v rozmezí 18– 40 % [40– 43]. Nebyl zaznamenán vztah k věku, velikosti nádoru ani předoperační úrovni sluchu. V našem souboru s pooperačním sledováním 4– 6 let jsme zjistili pozdní horšení sluchu jen ve třech ze 17 případů (18 %) uchovaného sluchu. Vždy šlo o horšení již tzv. neužitečného sluchu. Nepozorovali jsme žádnou deterioraci v případě uchování užitečného sluchu.

Byť výsledky této studie o zachování sluchu při mikrochirurgické léčbě VS jsou nanejvýše optimistické, je zajímavé, že jsme neprokázali významné rozdíly v míře subjektivních obtíží (HHI) v případě zachování nebo naopak ztráty sluchu. Tento závěr je dále podtržen prozatím nepublikovanými výsledky u pacientů ze stejného souboru, kteří byli následně rehabilitováni pro jednostrannou hluchotu pomocí BAHA. Kdy skóre v HHI byly nejnižší v případě rehabilitované hluchoty, a to dokonce i ve srovnání s předoperačně užitečným sluchem.

Závěr

Zachování sluchu patří mezi cíle moderní léčby VS. Bližší zjištění prediktivních faktorů určujících úspěšnost zachování sluchu jednotlivými modalitami je klíčové pro stanovení optimálního léčebného postupu i odpovídající informování pa­cienta. Předmětem zájmu nadcházejícího výzkumu by mělo být pochopení mechanizmů podílejících se na deterioraci sluchových funkcí, a to jednak v důsledku aktivní léčby, jednak v dlouhodobém měřítku po ní.

Práce vznikla za podpory výzkumných projektů Ministerstva zdravotnictví České republiky IGA MZ ČR NT/ 12459- 5 a NT/ 11543-6, a dále pak projektů Karlovy univerzity PRVOUK⁄LF1⁄P27 a specifického výzkumného záměru SVV UK 266513 a UNCE 204013.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 14. 8. 2014

Přijato do tisku: 4. 5. 2015

as. MUDr. Martin Chovanec, Ph.D.

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

1. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: martin.chovanec@lf1.cuni.cz