Progredující demence s parkinsonizmem a poruchami chování –  od prvních příznaků k neuropatologické dia­gnóze (kazuistika)

Souhrn

Prezentujeme kazuistiku 69letého muže s atypickým průběhem demence s parkinsonizmem a progredujícími závažnými poruchami chování. Klinický obraz evokoval demenci s Lewyho tělísky nebo frontotemporální demenci s parkinsonizmem. Poněkud atypický průběh a rychlý vývoj nemoci lze vysvětlit neuropatologickým nálezem komorbidity dvou neurodegenerativních entit. V popředí byla plně vyvinutá forma demence s Lewyho tělísky, v mozkové tkáni byly přítomny i markery Alzheimerovy nemoci, ale vyvinuty v menší míře a difúzněji. To mohlo korelovat s absencí klinické manifestace progresivní amnestické demence, která je pro Alzheimerovu nemoc typická. Post mortem se podařilo shromáždit dostatek informací a kompletně zmapovat průběh onemocnění od prvních příznaků až k definitivní neuropatologické dia­gnóze.

Klíčová slova:
delirium – demence s Lewyho tělísky – Alzheimerova nemoc – frontotemporální demence – diferenciální diagnostika – parkinsonizmus

Úvod

Demence postihují zhruba 5 % lidí nad 65 let a přes 30 % ve věkové skupině 80– 90 let. Příčinou více než poloviny všech případů je Alzheimerova nemoc. Dalšími častými etiologiemi je vaskulární demence, nemoc s Lewyho tělísky (asi 15– 25 % všech případů) a frontotemporální lobární degenerace (asi 10 % všech případů) [1]. Řada lékařů se nepouští do bližší specifikace demence; častým závěrem tak bývá Alzheimerova nemoc nebo vaskulární demence.

Klíčové v diferenciálně dia­gnostickém procesu je podrobné klinické vyšetření a zhodnocení objektivních anamnestických údajů. Přínosné mohou být zobrazovací metody strukturální i funkční a vyšetření mozkomíšního moku s detekcí hladin tau proteinu a beta amyloidu [2]. Tato vyšetření však nejsou v klinické praxi rutinně využívána. Je‑li provedena magnetická rezonance, pak zůstává mnohdy „neúplně“ popsána, např. chybí posouzení velikosti hipokampů nebo rozsahu vaskulárních lézí. Vyšetření likvoru se provádí pouze na specializovaných pracovištích [3]. Kvalitní neuropatologické vyšetření je post mortem provedeno jen u části pa­cientů, a chybí tak definitivní dia­gnóza a zpětná vazba pro klinické lékaře.

Rozlišení jednotlivých neurodegenerací je důležité nejen pro odhad dalšího průběhu onemocnění, ale i pro volbu terapie [1]. U Alzheimerovy nemoci, demence s Lewyho tělísky a demence u Parkinsonovy nemoci jsou standardní léčbou inhibitory cholinesteráz, které ale mohou zhoršovat chování u frontotemporální demence [4,5]. U demence s Lewyho tělísky a demence u Parkinsonovy nemoci je velké riziko závažných nežádoucích účinků při podávání antipsychotik, včetně atypických, jež jsou naopak mnohdy prospěšná v léčbě behaviorálních poruch u pokročilé Alzheimerovy nemoci [6,7]. U demence při Parkinsonově nemoci zůstává nadále nezbytným podávání levodopy, byť mnohdy bývá dostačující podstatně nižší dávka než v předchozím stadiu onemocnění. U demence s Lewyho tělísky může mít snížení dávky případně nasazené levodopy příznivý efekt na psychické symp­tomy bez zhoršení extrapyramidových příznaků [2,6].

Kazuistika

Popisujeme případ 69letého muže s progredující demencí, parkinsonizmem a závažnými poruchami chování.

Pa­cientův otec zemřel v 75 letech následkem demence s poruchami chování, agresivitou a halucinacemi, provázené třesem, ztuhlostí a zhoršenou hybností.

V osobní anamnéze měl pa­cient infarkt myokardu s aortokoronárním bypassem a hypertenzi. Dosáhl vysokoškolského vzdělání, aktivně sportoval, měl dvě zdravé děti.

V r. 2004 (věk 61 let) se začalo postupně objevovat zpomalení a ztuhlost při chůzi a hraní tenisu, a pomalejší řeč. Neurologické vyšetření o dva roky později konstatovalo setřelou monotónní řeč, topornou pomalejší chůzi s omezením synkinéz horních končetin a axiální reflexy. Obraz byl uzavírán jako počínající Parkinsonova nemoc, nasazen byl selegilin 10 mg/ den, po dvou měsících byla přidána levodopa 150 mg/ den. Postupně se rozvinula úzkostná symp­tomatika, léčená přechodně alprazolamem. Magnetická rezonance (MR) mozku zobrazila mírnou atrofii v temporální a frontální oblasti (obr. 1A,B).

Psychologické vyšetření v r. 2006 prokázalo počínající deterioraci kognitivních funkcí s převažujícím postižením paměti, exekutivních funkcí, prostorového vnímání a porozumění sociálním situacím. Nápadné bylo zpomalení pracovního tempa a úzkostně‑depresivní ladění s obavami o zdraví, finanční zajištění, trvání vztahu atd., pochybnosti a nejistota v řešení běžných záležitostí. Pa­cient byl anosognostický, měl tendence bagatelizovat či disimulovat potíže. Syn referoval změnu osobnosti se sebestředností a lhostejností vůči potřebám a pocitům druhých.

V r. 2008 neurolog konstatoval stabilizaci stavu na kombinaci selegilinu a malých dávek levodopy, s mírným klidovým tremorem levé ruky. Rodina informovala, že v noci při spánku pa­cient několikrát napadl partnerku, poprvé již v r. 2004, tedy dva roky před zahájením antiparkinsonské léčby.

V r. 2009 se objevily partnerské problémy se strukturovanými emulačními bludy a hypersexualitou. Objektivně byl zjištěn kognitivní deficit –  Mini Mental State Examination skór (MMSE) byl 19 bodů, skór revidované verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE‑ R) byl 67 bodů. Pa­cient selhával zejm. v paměťových testech, dále byla přítomna akalkulie, v sémantické verbální fluenci řekl pouze šest slov, ve fonémické osm slov. Zrakově‑prostorové úkoly provedl správně. Dia­gnosticky byl stav zhodnocen jako demence u Parkinsonovy nemoci a byl nasazen rivastigmin s titrací do max. terapeutické dávky, pro popsanou paranoidní symp­tomatiku quetiapin 25 mg/ den, pro úzkostnou symp­tomatiku escitalopram 10 mg/ den. Kvůli zhoršování tremoru byla postupně navyšována levodopa na 750 mg/ den, byl vysazen selegilin.

Na kontrolní MR mozku v r. 2010 byla patrna jen mírná atrofie temporálně a frontálně bilaterálně bez výraznější progrese a nevýrazná mikroangiopatie (obr. 1 C,D).

V r. 2011 se objevil intermitentní třes celého těla, zejm. končetin, pocity vnitřního chvění. Pa­cient byl ale dál schopen hrát tenis a jezdit na kole, byť již s potížemi. Nápadné bylo kolísání kognitivního výkonu referované rodinou a objektivizované kognitivními testy prováděnými v intervalech jednoho až tří měsíců (MMSE 30...18...24 bodů).

Postupně se výrazně zhoršila motorika i míra soběstačnosti, pa­cient se stal zcela závislým na druhých, ztratil hygienické návyky i sociální kontrolu sfinkterů (vyměšoval na nevhodných místech). Začaly se objevovat stavy zmatenosti, bezradnost při běžných činnostech, halucinace postav a četné agresivní výpady vůči blízkým. Komunikace se stala obtížnější s projevy nonfluentní afázie. V tomto stadiu byla doporučena hospitalizace.

Při přijetí na gerontopsychiatrii měl pa­cient parkinsonské projevy akineto‑ rigidní s dyskinezami hlavně dolních končetin akrálně, místy i trupového svalstva. V MMSE měl 15 bodů, v testu hodin nedokázal zakreslit číslice ani ručičky. Při progresi onemocnění docházelo i k patrnému horšení schopnosti figurální kresby (obr. 2A– D). Během vyšetření uchopoval a zkoumal věci na stole. Projev byl špatně srozumitelný, zpomalený, s výrazně sníženou verbální fluencí a četnými sémantickými i fonémickými parafáziemi.

V průběhu hospitalizace se objevovaly poruchy chování s agresivitou, zmateností, strukturovanými halucinacemi: „Kdy už tam budeme?“, „To budeme spát v jednom kupé?“, „Budu mít přednášku?“, hledal „psy, co tu běželi“, slyšel neexistující zvonění. Byly přítomny misidentifikace („V televizi, ta žena...ona sem přijde...“) a další psychotické symp­tomy (na dece aktivně hledal „otvor“). Opakovaně v různých denních i nočních hodinách zaujímal „boxerské“ pozice, vymršťoval paže kolem sebe, vyhrožoval násilím. Několikrát se reálně pokusil napadnout personál. Stav v průběhu dne nápadně kolísal, jen místy ale splňoval kritéria pro delirium. Nasazení antipsychotik (quetiapin 25– 75 mg/ den, olanzapin 2,5– 5 mg/ den, tiaprid 100– 200 mg/ den) vedlo ke zhoršování extrapyramidové symp­tomatiky a horšení chůze bez celkového pozitivního vlivu na chování.

Rychle progredovala demence, dále se horšila řeč a objevil se těžký frontální syndrom, pa­cient nevěděl, co s oblečením, nebyl schopen se najíst, převracel lžíci v ruce. Nechápal, jak si má lehnout na lůžko, svlékal se a neovládal sfinktery. Bezradně hleděl na zvonící telefon, nevěděl, jak zvednout sluchátko. Jindy mluvil do sluchátka bez vytočení čísla.

Pro výrazné dyskineze byla postupně snížena dávka levodopy, poté vymizely mimovolní pohyby, aniž se zhoršila hybnost nebo třes. Vzhledem k těžké demenci se stavy agresivity byl postupně vysazen rivastigmin. Pa­cient se zklidnil, byl více odevzdaný, pasivní.

Poslední tři týdny života se horšila chůze, pa­cient se stal postupně imobilním. Při pokusu o navýšení dávky levodopy se objevovala deliria, hybnost nebyla zlepšena. Pa­cient odmítal péči, byl apatický. Po devíti týdnech hospitalizace zemřel na bronchopneumonii. Klinický vývoj je schematicky shrnut v časové ose (schéma 1).

Při pitvě byla neuropatologickým a imunohistochemickým vyšetřením mozku nalezena kombinace dvou neurodegenerativních entit: Alzheimerova nemoc, pozdní varianta, limbické stadium vývoje v přechodu do neokortikálního (A2B2C2 dle NIA [8]) (obr. 3A,B) s mírnou amyloidovou angiopatií (CAA Vonsattel grade 1) a plně vyvinutá difúzní korová choroba s Lewyho tělísky v neokortikálním stupni (Braak 6, McKeith III [9]) (obr 3C,D). Změny asociované s Alzheimerovou nemocí jsou podle revidované „ABC“ klasifikace NIA v pásmu „intermediate“, nemoc s Lewyho tělísky je vyvinutá velmi výrazně –  pásmo „high“ [10].

Diskuze

Naše kazuistika demonstruje rozvoj demence s parkinsonizmem a progredujícími závažnými poruchami chování u 69letého muže s neuropatologicky prokázanou komorbiditou dvou neurodegenerativních onemocnění, demence s Lewyho tělísky a Alzheimerovy nemoci.

Při přijetí pa­cienta k hospitalizaci na gerontopsychiatrické oddělení byly zvažovány různé možné etiologie poruchy: frontotemporální lobární degenerace s parkinsonizmem, demence u Parkinsonovy nemoci, Alzheimerova nemoc a demence s Lewyho tělísky (tab. 1).

Po celou dobu psychiatrické ambulantní péče byl pa­cient veden s dia­gnózou demence u Parkinsonovy nemoci a adekvátně tomu léčen. Teprve v době hospitalizace byla tato dia­gnóza přehodnocena. Klinický obraz parkinsonizmu s částečnou odpovídavostí na dopaterapii byl již v časné fázi onemocnění provázen deteriorací kognitivních funkcí, v neuropsychologickém profilu převažovalo postižení frontálních a zrakově‑prostorových funkcí. Následně se rozvinulo velmi nápadné kolísání stavu, deliria a vizuální halucinace, zhoršení hybnosti s dalším horšením po nasazení antipsychotik. Obraz splňoval kritéria pro klinickou dia­gnózu demence s Lewyho tělísky (splněny tři „core“ podmínky a jedna „suggestive“) [6].

Dia­gnóza demence u Parkinsonovy nemoci se nabízela vzhledem ke klinicky zjevnému extrapyramidovému syndromu stabilizovanému na levodopě a uváděnému rozvoji demence až po několika letech trvání parkinsonské symp­tomatiky. Zhodnocení dostupných nálezů ale ukázalo, že psychologické vyšetření nalezlo projevy kognitivní deteriorace již velmi záhy, těžký frontální behaviorální syndrom s agresivitou a ztrátou zábran není typický pro demenci u Parkinsonovy nemoci a v terminální fázi onemocnění navíc navýšení levodopy i její následné vysazení nemělo vliv na motorické projevy.

Pro nejčastější příčinu demencí, Alzheimerovu nemoc, mohla svědčit postupná progrese kognitivního deficitu a generalizovanější kognitivní deficit při psychologickém vyšetření. Klinický obraz ale nebyl typický, chyběla časná porucha epizodické paměti, v popředí byly poruchy chování a hybnosti. Výrazná alterace zrakově‑prostorových funkcí a jen mírná atrofie meziotemporální krajiny na MR bez progrese v čase nejsou příznačné pro Alzheimerovu nemoc. Konstruktivní apraxie s progresí v čase (obr. 2) odpovídá výraznému postižení zrakově‑prostorových funkcí u demence s Lewyho tělísky ve srovnání s Alzheimerovu nemocí [11].

Pro možnost frontotemporální demence mohl svědčit obraz časných frontálních projevů: axiální jevy, kognitivní profil převážně dysexekutivního rázu, změna osobnosti s lhostejností vůči druhým, rozvoj psychotických příznaků s emulačními bludy a hypersexualitou a následně těžká frontální demence s progredující afázií, desinhibicí, agresivitou, úplnou ztrátou soběstačnosti a společenských zábran.

Demenci s Lewyho tělísky by od frontotemporální demence a Alzheimerovy nemoci mohl odlišit DaTSCAN (receptorové scintigrafické vyšetření prokazující ztráty funkčních zakončení presynaptických dopaminových neuronů ve striatu) [10], od kterého ale bylo upuštěno kvůli závažným psychiatrickým příznakům, nespolupráci nemocného a zhodnocení celkově velmi pokročilého stupně neurodegenerace. Limitující je rovněž absence vyšetření likvoru a MR volumometrie. Tato vyšetření mohou být přínosná pro diferenciální dia­gnostiku demencí, ale zatím nejsou v běžné ambulantní praxi prováděna [3].

Poněkud atypický klinický průběh a rychlý vývoj nemoci lze vysvětlit neuropatologickým nálezem komorbidity dvou neurodegenerativních entit. Plně vyvinutá forma demence s Lewyho tělísky byla v popředí, alzheimerovské změny byly v mozkové tkáni vyvinuty méně a difúzněji, což mohlo korelovat s absencí klinické manifestace progresivní amnestické demence i výrazné meziotemporální atrofie, které jsou pro Alzheimerovu nemoc typické.

Závěr

U našeho pa­cienta byly v neuropatologickém vyšetření nalezeny známky plně vyjádřené demence s Lewyho tělísky a zároveň i známky Alzheimerovy nemoci. Atypický obraz je tedy v našem případě důsledkem kombinace dvou neurodegenerativních jednotek. Případ popisovaného pa­cienta jednoznačně podtrhuje nutnost provádění detailního neuropatologického vyšetření mozku pa­cientů s atypickým průběhem neurodegenerativních onemocnění. Jen tak lze následnou klinicko‑patologickou korelací analyzovat vliv jednotlivých komorbidit na celkový průběh onemocnění a zohlednit možnost přítomnosti více neurodegenerativních entit u budoucích pa­cientů s potenciálními terapeutickými konsekvencemi.

Autoři děkují PhDr. P. Chodorové, MU Dr. J. Murgašové a MU Dr. P. Králíčkovi za poskytnutí dokumentace z ambulantní péče o pa­cienta a MU Dr. J. Kastnerovi z FN Plzeň za zapůjčení snímků magnetické rezonance. Autoři děkují rodině pa­cienta za souhlas s publikací této kazuistiky.

Podpořeno granty Univerzity Karlovy PRVOUK‑ P26/ LF1/ 4 a IGA MZ ČR NT13543- 4/ 2012 a IGA MZ NT 12094- 5/ 2011.

Přijato k recenzi: 4. 2. 2014

Přijato do tisku: 8. 1. 2015

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Robert Rusina, Ph.D.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd

1. LF UK a VFN v Praze

Kateřinská 30

120 00 Praha 2

e-mail: robert.rusina@lf1.cuni.cz